Амбризентан-29Ф и Модитен Депо

Доза составляет 5 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Применение в дозе более 10 мг у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучено.

Индивидуальный. Внутрь взрослым и подросткам - по 1-5 мг 2-3 раза/сут, детям в зависимости от возраста - по 250-750 мкг 1-4 раза/сут.

При в/м введении в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - по 1.25-2.5 мг при необходимости и с учетом переносимости каждые 6-8 ч; для истощенных или ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста доза составляет 1-2.5 мг/сут. В виде депо-формы вводят в/м или п/к - по 12.5-25 мг каждые 1-4 недели. Возможно повышение разовой дозы до 50 мг.

В/м или п/к применяют флуфеназин деканоат в виде депо-формы у детей в возрасте 5-12 лет - по 3.125-12.5 мг каждые 1-3 недели, 12 лет и старше - по 6.25-25 мг каждые 1-3 недели.

Максимальные дозы: для взрослых при приеме внутрь суточная доза составляет 20 мг; для в/м введения разовая доза при применении флуфеназина в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - 10 мг, депо-формы - 100 мг.

Идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии, тяжелая степень печеночная недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН; беременность (наступившая или планируемая); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к амбризентану.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа (отек слизистой носа), синусит.

Со стороны пищеварительной системы: возможно повышение активности АЛТ и АСТ (в большинстве таких случаев у пациентов имелись и другие причины, которые могли бы вызвать нарушение функции печени, в т.ч. сердечная недостаточность, увеличение печени, гепатит, алкоголизм, гепатотоксические препараты).

Общие реакции: периферические отеки, приливы.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, мимические гиперкинезы, утомляемость, головокружение, нарушение интеллектуальных функций, судорожные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запоры, тошнота, транзиторные нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Антагонист эндотелиновых рецепторов типа А (ЕТ_А), характеризуется высоким сродством и селективностью к данным рецепторам.

Эндотелин-1 (ET-1) – сильный аутокринный и паракринный пептид. В гладких мышцах сосудов и в эндотелии эффекты эндотелина-1 опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов - ЕТ_А и ЕТ_В. Активация ЕТ_А-рецепторов вызывает преимущественно вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию; активация ЕТ_В-рецепторов вызывает главным образом вазодилатацию, антипролиферативный эффект, способствует клиренсу ЕТ-1.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация ЕТ-1 в плазме повышается в 10 раз и коррелирует с увеличением давления в правом предсердии и степенью тяжести заболевания. Концентрации ЕТ-1 и мРНК ЕТ-1 повышаются в 9 раз в легочной ткани у пациентов с легочной артериальной гипертензией, преимущественно в эндотелии легочных артерий. Эти данные позволяют предположить, что ЕТ-1 может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании легочной артериальной гипертензии.

Фармакокинетика амбризентана у здоровых добровольцев характеризуется линейной зависимостью от дозы. После приема внутрь амбризентан всасывается, C_max достигается приблизительно через 2 ч. AUC в плазме метаболита 4-гидроксиметил амбризентана составляет приблизительно 4% от AUC исходного вещества. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Связывание с белками плазмы высокое – 99%. C_ss в среднем составляет 15% от C_max. Фактор кумуляции составляет около 1.2 после длительного применения.

В исследованиях in vitro показано, что амбризентан является субстратом Р-гликопротеина. In vivo инверсия S-амбризентана в R-амбризентан отрицательна.

Т_1/2 амбризентана составляет 15 ч. Эффективный Т_1/2 амбризентана составляет около 9 ч. Среднее значение клиренса при приеме внутрь составляет 38 мл/мин и 19 мл/мин у здоровых добровольцев и у пациентов с легочной артериальной гипертензией соответственно. Выводится преимущественно внепочечным путем, однако относительная роль метаболизма и билиарной элиминации охарактеризована недостаточно.

Клинические данные по фармакокинетике флуфеназина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Противопоказано применение при наступившей беременности и при планируемой беременности, т.к. амбризентан оказывает тератогенное действие.

Перед началом лечения следует исключить беременность.

Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его окончания. В случае наступившей беременности во время терапии, следует сообщить женщине о потенциальной опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком у человека. При необходимости применения амбризентана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность применения флуфеназина при беременности не установлена, поэтому при необходимости лечения следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

Не рекомендуется применять амбризентан у пациентов с клинически значимой анемией. Если в процессе лечения наблюдается клинически значимое уменьшение концентрации гемоглобина и другие причины исключены этого эффекта, следует отменить амбризентан.

При симптомах задержки жидкости проводится терапия с применением диуретиков. Если симптомы задержки жидкости продолжают усиливаться, следует провести обследование, соответствующую терапию, при необходимости отменить амбризентан. При декомпенсации сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Периферические отеки наблюдались чаще и протекали тяжелее у пациентов пожилого возраста.

При развитии веноокклюзионной болезни легких на фоне применения амбризентана, его следует отменить.

До начала лечения, через 1 месяц лечения и затем периодически следует контролировать концентрацию гемоглобина.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Данных о применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не имеется. Влияние гемодиализа на распределение амбризентана не изучено.

Данных о применении амбризентана при легких нарушениях функции печени не имеется; следует иметь в виду, что в таких случаях возможно повышение биодоступности амбризентана. Амбризентан следует отменить, если в процессе лечения происходит повышение активности трансаминаз более чем в 3 раз выше ВГН или повышение концентрации билирубина более 2 раз выше ВГН или при наличии симптомов нарушения функции печени.

Нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, в т.ч. амбризентан, способны оказывать нежелательный эффект на сперматогенез.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени, аритмиях, тиреотоксикозе, эпилепсии, болезни Паркинсона, закрытоугольной глаукоме, при миастении; у пациентов, работающих в условиях повышенной температуры, имеющих контакт с фосфорсодержащими инсектицидами; у пациентов пожилого возраста, а также при повышенной чувствительности к другим фенотиазинам.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, флуфеназин следует немедленно отменить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

Следует избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

При многократном совместном приеме амбризентана и циклоспорина биодоступность амбризентана возрастала приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев, поэтому при данной комбинации дозу амбризентана следует уменьшать до 5 мг 1 раз/сут.

При одновременном приеме следующие лекарственные средства не оказывали существенного влияния на C_max и AUC амбризентана: микофенолата мофетил, омепразол, кетоконазол, рифампин, ритонавир, силденафил, такролимус, тадалфил, варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме амбризентан не вызывал существенных изменений C_max и AUC следующих лекарственных средств: циклоспорин, дигоксин, этинилэстрадиол, норэтидрон, микофеноловая кислота, ритонавир, силденафил, десметилсилденафил, тадалфил, варфарин, S-варфарин, R-варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанол, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетения ЦНС и дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении препаратов для лечения гипертиреоза повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих антихолинергическое действие, возможно усиление их антихолинергического действия, при этом антипсихотическое действие нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно повышение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО - возможно повышение риска развития ЗНС.

При одновременном применении возможно подавление действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, адреналина.

При одновременном применении с антацидами возможно нарушение всасывания флуфеназина.

Описан случай развития симптомов нейротоксичности (тремор, ригидность мышц, атаксия, слабость, рвота, спутанность сознания) при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с эфедрином возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.