Амбризентан-29Ф и Ароместон

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.

Гормональная терапия при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.

Доза составляет 5 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Применение в дозе более 10 мг у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучено.

При приеме внутрь рекомендуемая доза для взрослых и пациенток пожилого возраста - по 25 мг 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания, после этого рекомендуется скорректировать врачебную тактику.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии, тяжелая степень печеночная недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН; беременность (наступившая или планируемая); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к амбризентану.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа (отек слизистой носа), синусит.

Со стороны пищеварительной системы: возможно повышение активности АЛТ и АСТ (в большинстве таких случаев у пациентов имелись и другие причины, которые могли бы вызвать нарушение функции печени, в т.ч. сердечная недостаточность, увеличение печени, гепатит, алкоголизм, гепатотоксические препараты).

Общие реакции: периферические отеки, приливы.

Со стороны ЦНС: часто - утомляемость, головокружение; иногда - головная боль, бессонница, депрессия, астения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; иногда - боли в области живота, анорексия, запор, диспепсия; редко - увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, повышение уровня ЩФ.

Со стороны эндокринной системы: часто - приступообразные ощущения жара (приливы).

Дерматологические реакции: возможны - кожная сыпь, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение уровня лимфоцитов; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: возможны - периферические отеки (отеки стоп, голеней).

Прочие: часто - усиление потоотделения.

Антагонист эндотелиновых рецепторов типа А (ЕТ_А), характеризуется высоким сродством и селективностью к данным рецепторам.

Эндотелин-1 (ET-1) – сильный аутокринный и паракринный пептид. В гладких мышцах сосудов и в эндотелии эффекты эндотелина-1 опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов - ЕТ_А и ЕТ_В. Активация ЕТ_А-рецепторов вызывает преимущественно вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию; активация ЕТ_В-рецепторов вызывает главным образом вазодилатацию, антипролиферативный эффект, способствует клиренсу ЕТ-1.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация ЕТ-1 в плазме повышается в 10 раз и коррелирует с увеличением давления в правом предсердии и степенью тяжести заболевания. Концентрации ЕТ-1 и мРНК ЕТ-1 повышаются в 9 раз в легочной ткани у пациентов с легочной артериальной гипертензией, преимущественно в эндотелии легочных артерий. Эти данные позволяют предположить, что ЕТ-1 может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании легочной артериальной гипертензии.

Противоопухолевое средство, ингибитор ароматазы, по структуре сходен с естественным стероидным гормоном андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Механизм действия эксеместана обусловлен необратимым связыванием с активным фрагментом ароматазы, что приводит к инактивации фермента.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. При применении в высоких дозах проявляется лишь незначительная андрогенная активность. Не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках.

Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах эксеместана. Этот эффект, однако, является нехарактерным для препаратов данной фармакологической группы. Вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

Фармакокинетика амбризентана у здоровых добровольцев характеризуется линейной зависимостью от дозы. После приема внутрь амбризентан всасывается, C_max достигается приблизительно через 2 ч. AUC в плазме метаболита 4-гидроксиметил амбризентана составляет приблизительно 4% от AUC исходного вещества. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Связывание с белками плазмы высокое – 99%. C_ss в среднем составляет 15% от C_max. Фактор кумуляции составляет около 1.2 после длительного применения.

В исследованиях in vitro показано, что амбризентан является субстратом Р-гликопротеина. In vivo инверсия S-амбризентана в R-амбризентан отрицательна.

Т_1/2 амбризентана составляет 15 ч. Эффективный Т_1/2 амбризентана составляет около 9 ч. Среднее значение клиренса при приеме внутрь составляет 38 мл/мин и 19 мл/мин у здоровых добровольцев и у пациентов с легочной артериальной гипертензией соответственно. Выводится преимущественно внепочечным путем, однако относительная роль метаболизма и билиарной элиминации охарактеризована недостаточно.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При однократном приеме в дозе 25 мг после приема пищи C_max составляет 18 нг/мл и достигается в течение 2 ч. Пища улучшает абсорбцию: достигаемый при этом уровень эксеместана в плазме крови на 40% выше, чем после приема натощак.

После достижения C_max уровень активного вещества в плазме снижается; при этом конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Эксеместан широко распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%, степень связывания не зависит от общей концентрации.

После повторных приемов в дозе 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного вещества была сходна с таковой после однократного приема.

Эксеместан характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Метаболизируется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем неизмененное вещество.

Выводится с мочой и с калом. Выведение эксеместана и его метаболитов из организма в основном завершается в течение 1 недели. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Противопоказано применение при наступившей беременности и при планируемой беременности, т.к. амбризентан оказывает тератогенное действие.

Перед началом лечения следует исключить беременность.

Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его окончания. В случае наступившей беременности во время терапии, следует сообщить женщине о потенциальной опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком у человека. При необходимости применения амбризентана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не рекомендуется применять амбризентан у пациентов с клинически значимой анемией. Если в процессе лечения наблюдается клинически значимое уменьшение концентрации гемоглобина и другие причины исключены этого эффекта, следует отменить амбризентан.

При симптомах задержки жидкости проводится терапия с применением диуретиков. Если симптомы задержки жидкости продолжают усиливаться, следует провести обследование, соответствующую терапию, при необходимости отменить амбризентан. При декомпенсации сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Периферические отеки наблюдались чаще и протекали тяжелее у пациентов пожилого возраста.

При развитии веноокклюзионной болезни легких на фоне применения амбризентана, его следует отменить.

До начала лечения, через 1 месяц лечения и затем периодически следует контролировать концентрацию гемоглобина.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Данных о применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не имеется. Влияние гемодиализа на распределение амбризентана не изучено.

Данных о применении амбризентана при легких нарушениях функции печени не имеется; следует иметь в виду, что в таких случаях возможно повышение биодоступности амбризентана. Амбризентан следует отменить, если в процессе лечения происходит повышение активности трансаминаз более чем в 3 раз выше ВГН или повышение концентрации билирубина более 2 раз выше ВГН или при наличии симптомов нарушения функции печени.

Нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, в т.ч. амбризентан, способны оказывать нежелательный эффект на сперматогенез.

Не следует применять у женщин с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов не проводилась. В тех случаях, когда необходимость применения клинически обоснована, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

У пациенток с исходной лимфопенией повышен риск снижения количества лимфоцитов. Увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке и повышение уровня ЩФ отмечалось преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени.

Не рекомендуется применять у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При выполнении работы, связанной с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, пациентам следует иметь в виду, что при применении эксеметана возможно появление сонливости и головокружения.

При многократном совместном приеме амбризентана и циклоспорина биодоступность амбризентана возрастала приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев, поэтому при данной комбинации дозу амбризентана следует уменьшать до 5 мг 1 раз/сут.

При одновременном приеме следующие лекарственные средства не оказывали существенного влияния на C_max и AUC амбризентана: микофенолата мофетил, омепразол, кетоконазол, рифампин, ритонавир, силденафил, такролимус, тадалфил, варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме амбризентан не вызывал существенных изменений C_max и AUC следующих лекарственных средств: циклоспорин, дигоксин, этинилэстрадиол, норэтидрон, микофеноловая кислота, ритонавир, силденафил, десметилсилденафил, тадалфил, варфарин, S-варфарин, R-варфарин (коррекция дозы не требуется).

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с эксеместаном полностью нивелируют его фармакологическое действие.

До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействия эксеместана с другими лекарственными средствами. Результаты исследований in vitro показали, что эксеместан подвергается метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование изофермента CYP3A4 кетоконазолом не вызывает достоверных изменений фармакокинетических параметров эксеместана. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации эксеместана в плазме под влиянием препаратов, которые являются индукторами изофермента CYP3A4.