Амбризентан-29Ф и Тамсувел

Доза составляет 5 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Применение в дозе более 10 мг у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучено.

Идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии, тяжелая степень печеночная недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН; беременность (наступившая или планируемая); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к амбризентану.

Повышенная чувствительность к тамсулозину; ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе), выраженная печеночная недостаточность; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин); артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа (отек слизистой носа), синусит.

Со стороны пищеварительной системы: возможно повышение активности АЛТ и АСТ (в большинстве таких случаев у пациентов имелись и другие причины, которые могли бы вызвать нарушение функции печени, в т.ч. сердечная недостаточность, увеличение печени, гепатит, алкоголизм, гепатотоксические препараты).

Общие реакции: периферические отеки, приливы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, приапизм.

Прочие: ринит, астения. Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Антагонист эндотелиновых рецепторов типа А (ЕТ_А), характеризуется высоким сродством и селективностью к данным рецепторам.

Эндотелин-1 (ET-1) – сильный аутокринный и паракринный пептид. В гладких мышцах сосудов и в эндотелии эффекты эндотелина-1 опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов - ЕТ_А и ЕТ_В. Активация ЕТ_А-рецепторов вызывает преимущественно вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию; активация ЕТ_В-рецепторов вызывает главным образом вазодилатацию, антипролиферативный эффект, способствует клиренсу ЕТ-1.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация ЕТ-1 в плазме повышается в 10 раз и коррелирует с увеличением давления в правом предсердии и степенью тяжести заболевания. Концентрации ЕТ-1 и мРНК ЕТ-1 повышаются в 9 раз в легочной ткани у пациентов с легочной артериальной гипертензией, преимущественно в эндотелии легочных артерий. Эти данные позволяют предположить, что ЕТ-1 может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании легочной артериальной гипертензии.

Блокатор α₁-адренорецепторов; средство для симптоматического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Избирательно блокирует постсинаптические α_1A-адренорецепторы гладких мышц предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры. В результате снижается тонус гладких мышц указанных образований, облегчается отток мочи. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Терапевтический эффект проявляется приблизительно через 2 недели от начала лечения.

Значительно меньше выражена у тамсулозина способность блокировать α_1B-адренорецепторы гладких мышц сосудов, поэтому действие на системное АД незначительно.

Фармакокинетика амбризентана у здоровых добровольцев характеризуется линейной зависимостью от дозы. После приема внутрь амбризентан всасывается, C_max достигается приблизительно через 2 ч. AUC в плазме метаболита 4-гидроксиметил амбризентана составляет приблизительно 4% от AUC исходного вещества. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Связывание с белками плазмы высокое – 99%. C_ss в среднем составляет 15% от C_max. Фактор кумуляции составляет около 1.2 после длительного применения.

В исследованиях in vitro показано, что амбризентан является субстратом Р-гликопротеина. In vivo инверсия S-амбризентана в R-амбризентан отрицательна.

Т_1/2 амбризентана составляет 15 ч. Эффективный Т_1/2 амбризентана составляет около 9 ч. Среднее значение клиренса при приеме внутрь составляет 38 мл/мин и 19 мл/мин у здоровых добровольцев и у пациентов с легочной артериальной гипертензией соответственно. Выводится преимущественно внепочечным путем, однако относительная роль метаболизма и билиарной элиминации охарактеризована недостаточно.

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема внутрь 400 мкг C_max активного вещества в плазме достигается через 6 ч.

Связывание с белками плазмы - 99%. V_d незначителен и составляет 0.2 л/кг.

Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1A-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде.

T_1/2 тамсулозина при однократном приеме - 10 ч, терминальный T_1/2 составляет - 22 ч. Выводится почками, 9% - в неизмененном виде.

Противопоказано применение при наступившей беременности и при планируемой беременности, т.к. амбризентан оказывает тератогенное действие.

Перед началом лечения следует исключить беременность.

Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его окончания. В случае наступившей беременности во время терапии, следует сообщить женщине о потенциальной опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком у человека. При необходимости применения амбризентана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не рекомендуется применять амбризентан у пациентов с клинически значимой анемией. Если в процессе лечения наблюдается клинически значимое уменьшение концентрации гемоглобина и другие причины исключены этого эффекта, следует отменить амбризентан.

При симптомах задержки жидкости проводится терапия с применением диуретиков. Если симптомы задержки жидкости продолжают усиливаться, следует провести обследование, соответствующую терапию, при необходимости отменить амбризентан. При декомпенсации сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Периферические отеки наблюдались чаще и протекали тяжелее у пациентов пожилого возраста.

При развитии веноокклюзионной болезни легких на фоне применения амбризентана, его следует отменить.

До начала лечения, через 1 месяц лечения и затем периодически следует контролировать концентрацию гемоглобина.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Данных о применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не имеется. Влияние гемодиализа на распределение амбризентана не изучено.

Данных о применении амбризентана при легких нарушениях функции печени не имеется; следует иметь в виду, что в таких случаях возможно повышение биодоступности амбризентана. Амбризентан следует отменить, если в процессе лечения происходит повышение активности трансаминаз более чем в 3 раз выше ВГН или повышение концентрации билирубина более 2 раз выше ВГН или при наличии симптомов нарушения функции печени.

Нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, в т.ч. амбризентан, способны оказывать нежелательный эффект на сперматогенез.

Перед началом терапии тамсулозином пациента необходимо обследовать на предмет наличия других заболеваний, которые могут вызывать такие же симптомы, как и доброкачественная гиперплазия простаты. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует выполнять пальцевое ректальное обследование и, если требуется, определение специфического антигена простаты. У больных с нарушением функции почек изменения режима дозирования не требуется.

Имеются сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии α₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозин, во время проведения оперативных вмешательств по поводу катаракты или глаукомы возможно развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы. Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент тамсулозин. Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тамсулозина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При многократном совместном приеме амбризентана и циклоспорина биодоступность амбризентана возрастала приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев, поэтому при данной комбинации дозу амбризентана следует уменьшать до 5 мг 1 раз/сут.

При одновременном приеме следующие лекарственные средства не оказывали существенного влияния на C_max и AUC амбризентана: микофенолата мофетил, омепразол, кетоконазол, рифампин, ритонавир, силденафил, такролимус, тадалфил, варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме амбризентан не вызывал существенных изменений C_max и AUC следующих лекарственных средств: циклоспорин, дигоксин, этинилэстрадиол, норэтидрон, микофеноловая кислота, ритонавир, силденафил, десметилсилденафил, тадалфил, варфарин, S-варфарин, R-варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном применении тамсулозина с циметидином отмечено некоторое повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, а с фуросемидом - снижение концентрации; с другими α₁-адреноблокаторами - возможно выраженное усиление гипотензивного эффекта.

Диклофенак и непрямые антикоагулянты несколько увеличивают скорость элиминации тамсулозина.

Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

В исследованиях in vitro не было обнаружено взаимодействия на уровне печеночного метаболизма с амитриптилином, сальбутамолом, глибенкламидом и финастеридом.

Другие α₁-адреноблокаторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, алпростадил, анестетики, диуретики, леводопа, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, миорелаксанты, нитраты и этанол могут усиливать выраженность гипотензивного эффекта.

Одновременное назначение тамсулозина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к увеличению концентрации тамсулозина. Одновременное назначение с кетоконазолом приводило к увеличению AUC и С_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6. Тамсулозин следует применять с осторожностью в комбинации с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A4.