Канарб и Эналаприл Форте

Артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная), хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка с целью уменьшения частоты развития инфаркта миокарда и снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 60 мг 1 раз/сут. Если АД не удается адекватно контролировать на фоне применения препарата в дозе 60 мг, доза фимасартана может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут.

Антигипертензивный эффект фимасартана в основном развивается в течение 2 недель.

При приеме внутрь начальная доза - 2.5-5 мг 1 раз/сут. Средняя доза - 10-20 мг/сут в 2 приема.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 80 мг.

Повышенная чувствительность к фимасартану; пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствует опыт применения препарата у этой популяции пациентов); среднетяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); пациенты с обструкцией желчевыводящих путей; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); пациенты с диабетической нефропатией, принимающие ингибиторы АПФ; беременность; период грудного вскармливания; женщины, планирующие беременность; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Уменьшение ОЦК, нарушение водно-солевого баланса, почечная недостаточность:, пациенты с хронической сердечной недостаточностью, IV функциональный класс по классификации NYHA; реноваскулярная гипертензия; пациенты со стенозом аортального или митрального клапана, обструктивной или гипертрофической кардиомиопатией; первичный гиперальдостеронизм; гиперкалиемия; пациенты пожилого возраста; одновременное применение препаратов лития; ИБС; цереброваскулярная болезнь.

Ангионевротический отек в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки, гиперкалиемия, порфирия, одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин), беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - обморок, седативный эффект, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные подергивания, мышечная скованность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, локализованная крапивница.

Со стороны сосудов: нечасто - приливы, гиперемия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, тромбоцитопения.

Общие реакции: нечасто - астения.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, чувство усталости, повышенная утомляемость; очень редко при применении в высоких дозах - расстройства сна, нервозность, депрессия, нарушение равновесия, парестезии, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, обморок, сердцебиение, боли в области сердца; очень редко при применении в высоких дозах - приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко - сухость во рту, боли в животе, рвота, диарея, запор, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в крови, гепатит, панкреатит; очень редко при применении в высоких дозах - глоссит.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения; у пациентов с аутоиммунными заболеваниями - агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко при применении в высоких дозах - импотенция.

Дерматологические реакции: очень редко при применении в высоких дозах - выпадение волос.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, отек Квинке.

Прочие: редко - гиперкалиемия, мышечные судороги.

Антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Ангиотензин II - ключевое эффекторное соединение РААС, которая играет важную роль в регуляции АД и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает АД за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения ОППС, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения ОЦК. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в т.ч. и неблагоприятные, опосредуются AT₁-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с AT₁-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). В экспериментальных исследованиях фимасартан после однократного или повторного перорального и в/в введения эффективно и дозозависимо снижал АД.

В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг, он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности АПФ и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6-8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения АД была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что АД при приеме препарата снижается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8-12 недель. Фимасартан действует на АД на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль АД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 недели) толерантность к нему не развивалась.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит эналаприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников).

В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, эналаприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при длительном применении эналаприл повышает толерантность к физической нагрузке и снижает степень тяжести сердечной недостаточности (оцененные по критериям NYHA). Эналаприл у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени замедляет ее прогрессирование, а также замедляет развитие дилатации левого желудочка. При дисфункции левого желудочка эналаприл снижает риск развития основных ишемических исходов (в т.ч. частоту развития инфаркта миокарда и число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии).

Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: T_max в плазме крови после приема у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составляло 0.5-3 ч и 0.5-1.3 ч соответственно. После достижения C_max наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2.5-8 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность фимасартана при пероральном приеме 60 мг около 19%.

В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения.

При концентрации фимасартана от 0.01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белками плазмы человека составляет от 95.6 до 97.2% и не зависит от дозы.

Метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Вместе с тем, роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку неизмененное вещество ≥85% от метаболитов фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфо-фимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.

После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов T_1/2 составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении в дозах от 20 до 180 мг T_1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией - от 4.4 до 7.9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1.20 до 1.26 у здоровых лиц и от 1.02 до 1.08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3-5% от введенной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения - с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4.6%.

При приеме внутрь около 60% абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием эналаприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание эналаприлата с белками плазмы составляет 50-60%.

T_1/2 эналаприлата составляет 11 ч и увеличивается при почечной недостаточности. После приема внутрь 60% дозы выводится почками (20% в виде эналаприла, 40% в виде эналаприлата), 33% выводится через кишечник (6% в виде эналаприла, 27% в виде эналаприлата). После в/в введения эналаприлата 100% выводится почками в неизмененном виде.

Противопоказан к применению при беременности. При наступившей беременности прием эналаприла следует немедленно прекратить.

Эналаприл выделяется с грудным молоком. При необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность применения эналаприла у детей не установлены.

У пациентов с уменьшением ОЦК или солевым истощением (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, соблюдающих диету с ограниченным употреблением соли, у пациентов с диареей или рвотой) может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно, в случае начала терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Уменьшение внутрисосудистого ОЦК или солевое истощение должны быть скорректированы до начала терапии фимасартаном, либо необходимо начинать терапию с более низкой дозы с последующим ее увеличением. При этом требуется тщательный мониторинг состояния пациентов.

При возникновении симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, начать инфузионную терапию. Прием фимасартана может быть возобновлен после стабилизации АД.

Лекарственные препараты, которые оказывают влияние на РААС, могут вызвать гиперкалиемию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью. В случае применения фимасартана у этих пациентов рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия крови.

У пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией были отмечены случаи повышения уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке на фоне применения антагонистов рецептора ангиотензина II, таких как фимасартан. Хотя собственно фимасартан не применялся у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией, в случае такого применения могут возникнуть подобные эффекты.

При приеме лекарственных препаратов, ингибирующих РААС систему, особенно в случае одновременного их применения с препаратами, которые также могут влиять на РААС, возможно изменение функции почек,
включая развитие острой почечной недостаточности у пациентов с повышенной чувствительностью к этим препаратам. Поэтому двойное ингибирование РААС, т.е. одновременное применение антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора АПФ обычно не рекомендуется. Однако в случае необходимости подобная терапия может проводиться у ряда пациентов после подтверждения ее безопасности.

На фоне терапии фимасартаном может возникнуть транзиторная симптоматическая артериальная гипотензия (например, шок, потеря сознания, одышка). При появлении этих симптомов следует отменить препарат и начать необходимую симптоматическую терапию.

Артериальная гипотензия может также развиться у пациентов, получающих антагонист рецептора ангиотензина II во время анестезии (наркоза) и оперативных вмешательств за счет ингибирования РААС. В очень редких случаях может развиться тяжелая артериальная гипотензия, требующая инфузионной терапии и применения вазопрессоров.

Как и в случае применения других гипотензивных препаратов, выраженное снижение АД у пациентов с ИБС или ишемией сосудов головного мозга может ухудшить течение основного заболевания. При лечении этой популяции пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

У пациентов негроидной расы отмечается снижение антигипертензивной эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иногда на фоне применения гипотензивных препаратов могут возникнуть сонливость и головокружение, поэтому пациентов, принимающих фимасартан, необходимо предупредить о существовании такого риска.

С особой осторожностью применяют у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, сахарным диабетом, нарушениями функции печени, тяжелой формой стеноза аорты, субаортальным мышечным стенозом неясного генеза, гипертрофической кардиомиопатией, при потере жидкости и солей. В случае предшествующего лечения салуретиками, в частности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, повышается риск развития ортостатической гипотензии, поэтому перед началом лечения эналаприлом необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

При длительном лечении эналаприлом необходимо периодически контролировать картину периферической крови. Внезапное прекращение приема эналаприла не вызывает резкого повышения АД.

При хирургических вмешательствах в период лечения эналаприлом возможно развитие артериальной гипотензии, которую следует корригировать введением достаточного количества жидкости.

Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходима осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы эналаприла.

При одновременном применении фимасартана, как и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий и лекарственных препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.

Снижение АД при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением АД вследствие уменьшения внутрисосудистого ОЦК.

Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с ингибиторами АПФ. В случае комбинированного применения препаратов лития с антагонистами рецептора ангиотензина II такие реакции наблюдались очень редко. Хотя одновременное применение фимасартана с препаратами лития обычно не рекомендуется, при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.

При одновременном применении НПВП (например, ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут) с антагонистами рецепторов ангиотензина II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором ЦОГ у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, у пациентов с дегидратацией и у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции (включая развитие острой почечной недостаточности, хотя и обратимое). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВП, особенно у пациентов пожилого возраста. В этих случаях необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.

Уровень системного воздействия фимасартана, определенный по величине AUC, на фоне сопутствующего применения кетоконазола повышался приблизительно в 2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.

При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитором ОАТР1В1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4.6 раза. Поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорином), также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.

Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения С_max дигоксина на 30%. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.

Двойная блокада РААС блокаторами рецепторов ангиотензина II и АПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности), чем в случае монотерапии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов РААС. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73м²). Не рекомендуется одновременно применять ингибиторы АПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения ингибиторов АПФ и фимасартана следует избегать.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, заменителей соли и БАД к пище, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении опиоидных анальгетиков и средств для наркоза усиливается антигипертензивное действие эналаприла.

При одновременном применении "петлевых" диуретиков, тиазидных диуретиков усиливается антигипертензивное действие. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска нарушения функции почек.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна.

Описан случай развития анафилактической реакции и инфаркта миокарда при применении аллопуринола у пациента, получающего эналаприл.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие эналаприла.

Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания.

Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов, метилдопы, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, гидралазина, празозина возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. с индометацином) уменьшается антигипертензивное действие эналаприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ). Повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении инсулина, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с клозапином имеются сообщения о развитии синкопе.

При одновременном применении с кломипрамином сообщается об усилении действия кломипрамина и развитии токсических эффектов.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом описаны случаи развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с лития карбонатом увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, которая сопровождается симптомами интоксикации литием.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается антигипертензивное действие эналаприла, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

Полагают, что при одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с эналаприлом уменьшается действие препаратов, содержащих теофиллин.

Имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности у пациентов после пересадки почки при одновременном применении с циклоспорином.

При одновременном применении с циметидином увеличивается T_1/2 эналаприла и повышается его концентрация в плазме крови.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

При одновременном применении с этанолом увеличивается риск развития артериальной гипотензии.