Канарб и Ксалаком

• для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии отдельными компонентами препарата.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 60 мг 1 раз/сут. Если АД не удается адекватно контролировать на фоне применения препарата в дозе 60 мг, доза фимасартана может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут.

Антигипертензивный эффект фимасартана в основном развивается в течение 2 недель.

Взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут.

Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется надавить на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке, в течение 2 мин.

Повышенная чувствительность к фимасартану; пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствует опыт применения препарата у этой популяции пациентов); среднетяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); пациенты с обструкцией желчевыводящих путей; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); пациенты с диабетической нефропатией, принимающие ингибиторы АПФ; беременность; период грудного вскармливания; женщины, планирующие беременность; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Уменьшение ОЦК, нарушение водно-солевого баланса, почечная недостаточность:, пациенты с хронической сердечной недостаточностью, IV функциональный класс по классификации NYHA; реноваскулярная гипертензия; пациенты со стенозом аортального или митрального клапана, обструктивной или гипертрофической кардиомиопатией; первичный гиперальдостеронизм; гиперкалиемия; пациенты пожилого возраста; одновременное применение препаратов лития; ИБС; цереброваскулярная болезнь.

• реактивные заболевания дыхательных путей (в т.ч. бронхиальная астма или указание на ее наличие в анамнезе);
• ХОБЛ тяжелого течения;
• синусовая брадикардия;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени без контроля искусственного водителя ритма;
• клинически выраженная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к латанопросту, тимололу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

Воспалительная, неоваскулярная, закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома в сочетании с псевдофакией, пигментная глаукома (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); афакия, псевдофакия с разрывом задней капсулы хрусталика; пациенты с известными факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); герпетический кератит в анамнезе; AV-блокада I степени (бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса в сердечной мышце); нарушения периферического кровообращения (например, тяжелые формы синдрома Рейно или болезни Рейно).

Следует избегать применения препарата Ксалаком у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Тимолол следует с осторожностью применять у пациентов с ХОБЛ и только в случаях, когда потенциальная польза от применения препарата для пациента превышает риск.

С осторожностью следует применять Ксалаком у пациентов с заболеваниями роговицы, т.к. препарат может вызвать сухость слизистой оболочки глаз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - обморок, седативный эффект, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные подергивания, мышечная скованность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, локализованная крапивница.

Со стороны сосудов: нечасто - приливы, гиперемия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, тромбоцитопения.

Общие реакции: нечасто - астения.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны органа зрения: очень часто - усиление пигментации радужки; часто - нарушение зрения, блефарит, катаракта, конъюнктивит, поражения конъюнктивы (в т.ч. фолликулы, папиллярные реакции конъюнктивы, точечные кровоизлияния), поражения роговицы (в т.ч. эрозии, пигментация, кератит, точечный кератит), нарушения рефракции, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаза (в т.ч. ощущение жжения и зуд в глазах), боль в глазах, фотофобия, выпадение полей зрения, повышенное слезообразование; нечасто - гипертрихоз (изменение ресниц и пушковых волос, удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц); неизвестно - изменение рефракции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей и другие инфекции.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гиперхолестеринемия.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд и изменения кожи (в т.ч. раздражение, дерматохалазис), заболевания кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артрит.

Ниже перечислены другие нежелательные явления, которые наблюдались при монотерапии отдельными компонентами препарата Ксалаком (помимо указанных выше).

Латанопрост

Со стороны органа зрения: раздражение глаз (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), преходящие точечные эрозии эпителия роговицы*, отек век, кератит, точечный кератит*, отек роговицы*, удлинение, утолщение, увеличение числа и усиление пигментации ресниц и пушковых волос, ирит/увеит*, макулярный отек (у пациентов с афакией, у пациентов с псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или у пациентов с факторами риска развития макулярного отека), в т.ч. цистоидный*; трихиаз*, затуманенное зрение*, фотофобия*, изменения в периорбитальной области и век, приводящие к углублению борозды верхнего века*, периорбитальный отек, кисты радужной оболочки*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение стенокардии у пациентов с ИБС, стенокардия, нестабильная стенокардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд*, потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны дыхательной системы: астма (в т.ч. острые приступы или обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе)*, одышка*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия*, артралгия*.

Инфекции: герпетический кератит.

Общие реакции: неспецифические боли в груди*.

*Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период.

Тимолол (в форме глазных капель)

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, анафилактические реакции, крапивница, кожный зуд, локализованная и генерализованная сыпь.

Со стороны обмена веществ: анорексия, скрытые симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом.

Со стороны психики: изменения поведения и психические расстройства, в т.ч. спутанность сознания, галлюцинации, тревога, дезориентация, нервозность, потеря памяти, бессонница, депрессия и ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: ишемия головного мозга, острые нарушения мозгового кровообращения, головокружение, усиление симптомов миастении gravis, парестезия, сонливость, головная боль, обморок.

Со стороны органа зрения: цистоидный макулярный отек, снижение чувствительности роговицы; симптомы и признаки раздражения глаз (например, ощущение жжения, зуд, ощущение песка в глазах, повышенное слезотечение, покраснение), блефарит, кератит, затуманенность зрения, сухость слизистой оболочки глаз, эрозии роговицы, отслойка сосудистой оболочки после фильтрационных хирургических вмешательств; птоз, нарушения зрения, в т.ч. изменение рефракции и диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Со стороны сердца: аритмия, брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада внутрисердечной проводимости, ощущение сердцебиения, прогрессирование стенокардии.

Со стороны сосудов: перемежающаяся хромота, похолодание рук и ног, снижение АД, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в основном, у пациентов с предшествующими бронхоспастическими заболеваниями), кашель, одышка, заложенность носа, отек легких и дыхательная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкусовых ощущений, диспепсия, тошнота, рвота, боль в области живота, ретроперитонеальный фиброз.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: алопеция, псевдопемфигоид, кожная сыпь, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: СКВ, миалгия.

Со стороны половой системы: снижение либидо, импотенция, нарушение сексуальной функции и болезнь Пейрони.

Общие расстройства: астения/утомляемость, боль в груди, отеки.

У некоторых пациентов со значительным повреждением роговицы регистрировались очень редкие случаи кальцификации роговицы в связи с применением фосфатсодержащих глазных капель.

Антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Ангиотензин II - ключевое эффекторное соединение РААС, которая играет важную роль в регуляции АД и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает АД за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения ОППС, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения ОЦК. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в т.ч. и неблагоприятные, опосредуются AT₁-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с AT₁-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). В экспериментальных исследованиях фимасартан после однократного или повторного перорального и в/в введения эффективно и дозозависимо снижал АД.

В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг, он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности АПФ и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6-8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения АД была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что АД при приеме препарата снижается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8-12 недель. Фимасартан действует на АД на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль АД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 недели) толерантность к нему не развивалась.

В состав препарата Ксалаком входят два активных компонента - латанопрост и тимолол. Механизм снижения повышенного внутриглазного давления (ВГД) у этих компонентов различен, что обеспечивает дополнительное снижение ВГД по сравнению с эффектом, достигающимся при применении каждого из них в качестве монотерапии.

Латанопрост - аналог простагландина F_2α - является селективным агонистом рецепторов простаноида FP и снижает ВГД за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и проницаемость гематоофтальмического барьера.

В течение краткосрочного лечения латанопрост не вызывает просачивания флюоресцеина в задний сегмент глаза при псевдофакии. При применении в терапевтических дозах не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Тимолол - неселективный бета₁- и бета₂-адреноблокатор. Не обладает значимой внутренней симпатомиметической активностью, не оказывает прямого угнетающего влияния на миокард, не обладает местноанестезирующей (мембраностабилизирующей) активностью.

Блокада β-адренорецепторов вызывает снижение сердечного выброса у здоровых людей и пациентов с заболеваниями сердца. У пациентов с тяжелым нарушением функции миокарда бета-адреноблокаторы могут ингибировать стимулирующее действие симпатической нервной системы, необходимое для адекватной работы сердца.

Блокада β-адренорецепторов в бронхах и бронхиолах приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей под воздействием парасимпатической нервной системы. Подобный эффект может оказаться опасным для пациентов с бронхиальной астмой и другими бронхоспастическими заболеваниями (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Применение тимолола малеата в виде глазных капель вызывает снижение повышенного и нормального ВГД независимо от наличия или отсутствия глаукомы. Повышенное ВГД является основным фактором риска глаукоматозного выпадения полей зрения. Чем выше ВГД, тем выше вероятность глаукоматозного выпадения полей зрения и повреждения зрительного нерва.

Точный механизм снижения ВГД под действием тимолола малеата не установлен. Результаты тонографии и флюорофотометрии свидетельствуют о том, что основной механизм действия может быть связан с уменьшением образования водянистой влаги. Однако в некоторых исследованиях отмечено также и небольшое увеличение оттока. Кроме того, возможно угнетение увеличенного синтеза циклической АМФ, вызванного эндогенной бета-адренергической стимуляцией. Не отмечено какого-либо влияния тимолола на проницаемость гематоофтальмического барьера.

Действие комбинации латанопроста и тимолола начинается в течение часа, а максимальный эффект наблюдается в течение 6-8 ч.

При многократном применении адекватное снижение ВГД сохраняется в течение 24 ч после введения.

Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: T_max в плазме крови после приема у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составляло 0.5-3 ч и 0.5-1.3 ч соответственно. После достижения C_max наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2.5-8 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность фимасартана при пероральном приеме 60 мг около 19%.

В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения.

При концентрации фимасартана от 0.01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белками плазмы человека составляет от 95.6 до 97.2% и не зависит от дозы.

Метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Вместе с тем, роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку неизмененное вещество ≥85% от метаболитов фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфо-фимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.

После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов T_1/2 составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении в дозах от 20 до 180 мг T_1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией - от 4.4 до 7.9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1.20 до 1.26 у здоровых лиц и от 1.02 до 1.08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3-5% от введенной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения - с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4.6%.

Не установлено фармакокинетического взаимодействия между латанопростом и тимолола малеатом, хотя через 1-4 ч после применения комбинированного препарата концентрация кислоты латанопроста в водянистой влаге была примерно в 2 раза выше, чем при монотерапии.

Латанопрост

Всасывание

Латанопрост, являясь пролекарственной формой, всасывается через роговицу, где происходит его гидролиз до биологически активной кислоты. Установлено, что C_max в водянистой влаге достигается примерно через 2 ч после местного применения. Системная биодоступность кислоты латанопроста после местного применения глазных капель составляет 45%.

Распределение

V_d составляет 0.16±0.02 л/кг. Кислота латанопроста определяется в водянистой влаге в течение первых 4 ч, а в плазме - только в течение первого часа после местного применения. Связывание с белками плазмы крови составляет 87%.

Метаболизм

Латанопрост подвергается гидролизу в роговице глаза под воздействием эстераз с образованием биологически активной кислоты. Кислота латанопроста, поступающая в системный кровоток, метаболизируется, в основном, в печени путем бета-окисления жирных кислот с образованием 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболитов.

Выведение

Кислота латанопроста быстро выводится из плазмы крови. T_1/2 составляет 17 мин. Плазменный клиренс составляет 0.4 л/ч/кг. Системный клиренс составляет примерно 7 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся, в основном, почками: после местного применения с мочой выводится около 88% дозы.

Тимолол

Всасывание

C_max тимолола в водянистой влаге достигается через 1 ч после применения глазных капель. Часть дозы подвергается системному всасыванию и через 10-20 мин после местного применения препарата по 1 капле в каждый глаз 1 раз/сут (300 мкг/сут) в плазме крови достигается C_max, составляющая 1 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Тимолол активно метаболизируется в печени. T_1/2 тимолола из плазмы составляет около 6 ч. Метаболиты, а также некоторое количество неизмененного тимолола, выводятся почками.

Адекватных контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось.

При проведении эпидемиологических исследований при применении бета-адреноблокаторов внутрь не было отмечено случаев пороков развития плода, однако риск задержки внутриутробного развития был повышен. Кроме того, выявляли симптомы бета-адреноблокирующего действия (такие как, брадикардия, снижение АД, нарушение дыхательной функции и гипогликемия) у новорожденных, матери которых при беременности принимали бета-адреноблокаторы. Если беременная женщина получала терапию бета-адреноблокаторами, следует проводить тщательный мониторинг состояния новорожденного в первые дни после рождения. В связи с этим применение препарата Ксалаком при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Латанопрост и его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Тимолол при применении в форме глазных капель также обнаруживали в грудном молоке. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, а также важность применения препарата для матери, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо отменить препарат.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

У пациентов с уменьшением ОЦК или солевым истощением (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, соблюдающих диету с ограниченным употреблением соли, у пациентов с диареей или рвотой) может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно, в случае начала терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Уменьшение внутрисосудистого ОЦК или солевое истощение должны быть скорректированы до начала терапии фимасартаном, либо необходимо начинать терапию с более низкой дозы с последующим ее увеличением. При этом требуется тщательный мониторинг состояния пациентов.

При возникновении симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, начать инфузионную терапию. Прием фимасартана может быть возобновлен после стабилизации АД.

Лекарственные препараты, которые оказывают влияние на РААС, могут вызвать гиперкалиемию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью. В случае применения фимасартана у этих пациентов рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия крови.

У пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией были отмечены случаи повышения уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке на фоне применения антагонистов рецептора ангиотензина II, таких как фимасартан. Хотя собственно фимасартан не применялся у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией, в случае такого применения могут возникнуть подобные эффекты.

При приеме лекарственных препаратов, ингибирующих РААС систему, особенно в случае одновременного их применения с препаратами, которые также могут влиять на РААС, возможно изменение функции почек,
включая развитие острой почечной недостаточности у пациентов с повышенной чувствительностью к этим препаратам. Поэтому двойное ингибирование РААС, т.е. одновременное применение антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора АПФ обычно не рекомендуется. Однако в случае необходимости подобная терапия может проводиться у ряда пациентов после подтверждения ее безопасности.

На фоне терапии фимасартаном может возникнуть транзиторная симптоматическая артериальная гипотензия (например, шок, потеря сознания, одышка). При появлении этих симптомов следует отменить препарат и начать необходимую симптоматическую терапию.

Артериальная гипотензия может также развиться у пациентов, получающих антагонист рецептора ангиотензина II во время анестезии (наркоза) и оперативных вмешательств за счет ингибирования РААС. В очень редких случаях может развиться тяжелая артериальная гипотензия, требующая инфузионной терапии и применения вазопрессоров.

Как и в случае применения других гипотензивных препаратов, выраженное снижение АД у пациентов с ИБС или ишемией сосудов головного мозга может ухудшить течение основного заболевания. При лечении этой популяции пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

У пациентов негроидной расы отмечается снижение антигипертензивной эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иногда на фоне применения гипотензивных препаратов могут возникнуть сонливость и головокружение, поэтому пациентов, принимающих фимасартан, необходимо предупредить о существовании такого риска.

Ксалаком следует применять не чаще 1 раза/сут, т.к. более частое применение латанопроста приводит к ослаблению эффекта снижения ВГД.

При пропуске одной дозы, следующую дозу следует вводить в обычное время.

Если пациент одновременно использует другие глазные капли, их следует применять с интервалом не менее 5 мин.

В состав препарата Ксалаком входит бензалкония хлорид, который может абсорбироваться контактными линзами. Имеются сообщения о развитии точечной кератопатии и/или токсической язвенной кератопатии, а также на фоне применения бензалкония хлорида может возникнуть раздражение глаз и обесцвечивание мягких контактных линз. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, применяющих Ксалаком часто или длительно, у которых отмечается сухость слизистой оболочки глаз или состояния, повреждающие роговицу. Перед закапыванием капель контактные линзы следует снять, а затем установить через 15 мин.

Латанопрост

Изменение содержания коричневого пигмента

Латанопрост может вызывать постепенное увеличение содержания коричневого пигмента в радужке. Как и при применении латанопроста в виде глазных капель, при применении препарата Ксалаком усиление пигментации радужки отмечали в 16-20% случаев среди всех пациентов, получавших препарат в течение года (оценка на основании фотографий). Изменение цвета глаз обусловлено увеличением числа меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают коричневый цвет. В большинстве случаев изменение цвета является незначительным и может не быть установлено клинически. Усиление пигментации радужной оболочки одного или обоих глаз наблюдается, главным образом, у пациентов со смешанным цветом радужки, содержащим в основе коричневый цвет. Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки; накопление пигмента в трабекулярной сети или передней камере глаза не отмечено.

При определении пигментации радужки в течение более 5 лет не выявлено нежелательных последствий усиления пигментации даже при продолжении терапии латанопростом. У пациентов степень снижения ВГД была одинаковой вне зависимости от степени пигментации радужки. Следовательно, лечение латанопростом можно продолжать и в случаях усиления пигментации радужки. Такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено.

Усиление пигментации радужки обычно наблюдается в течение первого года после начала лечения, редко - после второго или третьего года. После четвертого года лечения этот эффект не наблюдался. Скорость прогрессирования пигментации со временем снижается и стабилизируется через 5 лет. В более отдаленные сроки эффекты повышенной пигментации радужки не изучались. После прекращения лечения усиления коричневой пигментации радужки не отмечалось, однако изменение цвета глаз может оказаться необратимым.

У пациентов, применяющих капли только в один глаз, возможно развитие гетерохромии, которая также может быть необратимой.

Изменения ресниц и пушковых волос

В связи с применением латанопроста описаны случаи потемнения кожи век, которое может быть обратимым.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц являются обратимыми и проходят после прекращения лечения.

Тимолол

При местном применении бета-адреноблокаторов могут наблюдаться такие же нежелательные реакции, как и при системном применении.

Пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе следует постоянно наблюдать с целью своевременного выявления симптомов сердечной недостаточности. При местном применении тимолола могут возникнуть следующие реакции со стороны сердца и дыхательной системы: прогрессирование стенокардии Принцметала, а также периферических и центральных нарушений кровообращения, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность с летальным исходом, тяжелые реакции со стороны дыхательной системы (в т.ч. бронхоспазм с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой), брадикардия.

Перед проведением обширного хирургического вмешательства следует обсудить целесообразность постепенной отмены бета-адреноблокаторов. Препараты этой группы нарушают способность сердца к ответной реакции на рефлекторную бета-адренергическую стимуляцию, что может повысить риск при наркозе. Описаны случаи затяжной тяжелой артериальной гипотензии во время наркоза и трудности при восстановлении и поддержании сердечных сокращений. Во время операции эффекты бета-адреноблокаторов могут быть ликвидированы с помощью достаточных доз агонистов адренорецепторов.

Лекарственные препараты с бета-адреноблокирующим эффектом могут заблокировать системный агонистический эффект, например, эпинефрина. Необходимо предупредить анестезиолога о том, что пациент получает тимолол.

Бета-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое действие противодиабетических средств и маскировать симптомы гипогликемии. Их следует применять с осторожностью у пациентов со спонтанной гипогликемией или сахарным диабетом (особенно лабильного течения), получающих инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь.

Терапия бета-адреноблокаторами может маскировать симптомы гипертиреоза. Резкое прекращение лечения может вызвать обострение этого заболевания.

При лечении бета-адреноблокаторами у пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. При этом эпинефрин в обычных дозах, применяющихся для купирования анафилактических реакций, может оказаться неэффективным.

В редких случаях тимолола малеат вызывает усиление мышечной слабости у пациентов с myasthenia gravis или миастеническими симптомами (например, диплопией, птозом, генерализованной слабостью).

При применении средств, снижающих ВГД, описана отслойка сосудистой оболочки после фильтрационных процедур - фистулизирующих операций (трабекулэктомия и ее модификации, синусотомия с диатермотрабекулоспазисом, непроникающая глубокая склерэктомия и другие фистулизирующие операции, которые создают новые или стимулируют существующие пути оттока внутриглазной жидкости).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение глазных капель может вызвать преходящее затуманивание зрения. Пока этот эффект не исчезнет, пациентам не следует управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой.

При одновременном применении фимасартана, как и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий и лекарственных препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.

Снижение АД при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением АД вследствие уменьшения внутрисосудистого ОЦК.

Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с ингибиторами АПФ. В случае комбинированного применения препаратов лития с антагонистами рецептора ангиотензина II такие реакции наблюдались очень редко. Хотя одновременное применение фимасартана с препаратами лития обычно не рекомендуется, при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.

При одновременном применении НПВП (например, ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут) с антагонистами рецепторов ангиотензина II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором ЦОГ у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, у пациентов с дегидратацией и у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции (включая развитие острой почечной недостаточности, хотя и обратимое). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВП, особенно у пациентов пожилого возраста. В этих случаях необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.

Уровень системного воздействия фимасартана, определенный по величине AUC, на фоне сопутствующего применения кетоконазола повышался приблизительно в 2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.

При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитором ОАТР1В1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4.6 раза. Поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорином), также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.

Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения С_max дигоксина на 30%. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.

Двойная блокада РААС блокаторами рецепторов ангиотензина II и АПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности), чем в случае монотерапии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов РААС. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73м²). Не рекомендуется одновременно применять ингибиторы АПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения ингибиторов АПФ и фимасартана следует избегать.

Взаимодействие препарата Ксалаком с другими препаратами специально не изучалось.

При применении препарата Ксалаком у пациентов, получающих бета-адреноблокатор внутрь, возможно более выраженное снижение ВГД или усиление системных эффектов бета-адреноблокаторов, поэтому одновременное местное и системное применение двух и более бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

При одновременном применении тимолола с эпинефрином иногда развивался мидриаз.

При сочетании тимолола с перечисленными ниже препаратами возможно аддитивное действие соо снижением АД и/или выраженной брадикардии:

• блокаторы медленных кальциевых каналов;
• средства, вызывающие снижение уровня катехоламинов, или бета-адреноблокаторы;
• антиаритмические средства (в т.ч. амиодарон);
• сердечные гликозиды4
• гуанетидин.

Сообщалось об усилении действия системных бета-адреноблокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия) при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемическое действие гипогликемических лекарственных средств.

При внезапной отмене клонидина отмечается повышение АД. Данная реакция может усиливаться при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Приведена информация о передозировке двух компонентов препарата.

Латанопрост

Симптомы: помимо раздражения глаз и гиперемии конъюнктивы другие нежелательные изменения со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не известны.

При случайном приеме внутрь латанопроста следует учитывать, что 1 флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении в дозе 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. Данные симптомы разрешаются через 4 ч после прекращения инфузии. У пациентов с бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Тимолола малеат

Симптомы: описаны случаи непреднамеренной передозировки глазных капель тимолола малеата, в результате чего наблюдались эффекты, сходные с таковыми при системном применении бета-адреноблокаторов: головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца (см. раздел "Побочное действие")

В исследовании in vitro было показано, что при диализе тимолол легко выводится из плазмы или цельной крови. У пациентов с почечной недостаточностью тимолола малеат диализировался хуже.

Лечение: при передозировке проводят симптоматическую терапию.