Кандекор и Урсодез

Артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ <40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

• растворение холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз (кистозный фиброз);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• дискинезия желчевыводящих путей.

Принимают внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и ответа на терапию.

Препарат принимают внутрь. Капсулы принимают не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в форме суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней

Рекомендуемая (приблизительная) доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения - 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсула (250 мг) препарата Урсодез ежедневно вечером перед сном. Капсулы следует принимать не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Курс лечения - от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости - до 2 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 мес лечения приема препарата следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения функциональных показателей печени, суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы следует принимать регулярно.

Применение препарата Урсодез для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозу, увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза

Суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения - 6-12 месяцев и более.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Суточная доза 20 мг/кг/сут в 2-3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.

Неалкогольный стеатогепатит

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

Повышенная чувствительность к кандесартану; беременность, период грудного вскармливания; тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Применение кандесартана в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: нарушения функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапанов; состояния после пересадки почки в анамнезе; гемодиализ; цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ИБС; гиперкалиемия; у пациентов со сниженным ОЦК; первичный гиперальдостеронизм; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нарушения сократительной способности желчного пузыря и желчных протоков;
• окклюзия желчных путей;
• частые эпизоды желчной колики;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (для твердых лекарственных форм);
• у детей старше 3 лет - неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднением при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.

С осторожностью следует назначать препарат при желчнокаменной болезни, холестатических заболеваниях печени.

Инфекционные заболевания: часто - респираторные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение/вертиго, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны лабораторных показателей: возможно - небольшое снижение гемоглобина, повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия и уменьшение содержания натрия.

Общие реакции: часто - слабость.

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Аллергические реакции: очень редко - кожные проявления, в т.ч. крапивница.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил другие побочные эффекты, то он должен сообщить об этом врачу.

Антигипертензивное средство, антагонист рецепторов ангиотензина II. Блокирует АТ₁-рецепторы, что приводит к уменьшению биологических эффектов ангиотензина II (опосредованных рецепторами данного типа), в т.ч. сосудосуживающего действия, стимулирующего влияния на высвобождение альдостерона, регуляцию солевого и водного гомеостаза и стимуляцию клеточного роста. Антигипертензивное действие обусловлено снижением ОПСС без рефлекторного повышения ЧСС.

Не ингибирует АПФ. Не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

C_max в плазме крови достигается в течение 3-4 ч. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). V_d - 0.13 л/кг. Связывание с белками плазмы - 99.8%. Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита.

Конечный T_1/2 - 9 ч. Не кумулирует. Общий клиренс - 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26% - в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита; с желчью - 56% и 10%, соответственно. После однократного приема в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) C_max и AUC увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции почек C_max и AUC увеличиваются на 50% и 70%, соответственно, тогда как T_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек C_max и AUC увеличиваются на 50% и 110%, соответственно, а T_1/2 увеличивается в 2 раза.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени наблюдалось повышение AUC на 23%.

Всасывание

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

По данным исследований на животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности.

Применение препарата у женщин, обладающих детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим Урсодез для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, т.к. гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности следует исключить до начала лечения.

Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок и, поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата в форме капсул противопоказано в детском возрасте до 3 лет.

Препарат не назначают детям с массой тела до 34 кг.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний. Необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

При применении кандесартана у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Пациентам с КК менее 15 мл/мин следует осторожно подбирать дозу под тщательным контролем АД.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек.

При повышении дозы кандесартана рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.

При совместном применении кандесартана с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение за пациентом и контроль лабораторных показателей.

Во время гемодиализа АД может особенно чувствительно реагировать на блокирование AT₁- рецепторов вследствие снижения объема плазмы крови и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В связи с этим пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо осторожно титровать дозу кандесартана под тщательным контролем АД.

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии кандесартаном может развиться артериальная гипотензия. В начале терапии следует соблюдать особую осторожность и при необходимости проводить коррекцию гиповолемии.

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция ночек преимущественно зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Назначение подобных средств сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза, при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения кандесартаном пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поскольку кандесартан может вызывать головокружение и слабость.

Лечение препаратом Урсодез должно проводиться под наблюдением врача.

В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени (трансаминазы, ЩФ и ГГТ) в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 мес. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

Применение для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении, а также для своевременного выявления признаков кальциноза камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Урсодез применять не следует.

Лечение пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалась регрессия проявлений декомпенсации.

Применение у пациентов с первичным склерозирующим холангитом

Длительная терапия урсодезоксихолевой кислотой в высоких дозах (28-30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией может вызвать серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами или же это влияние минимальное.

Противопоказано одновременное применение кандесартана с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Есть данные, что совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II может приводить к усилению побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек, в частности у пациентов с диабетической нефропатией. Поэтому одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.

При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, БАД к пище, содержащими калий, или калиевыми заменителями соли возможно развитие гиперкалиемии.

Кандесартан повышает концентрацию лития в сыворотке крови и увеличивает риск развития токсических реакций.

При совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г в сутки) может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.

Лекарственные средства, влияющие на РААС, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в крови у пациентов с билатеральным стенозом почечной артерии или артерии единственной почки. Одновременный прием диуретиков и других гипотензивных средств повышает риск развития артериальной гипотензии.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же применение препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата Урсодез .

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на всасывание циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, следует проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях Урсодез может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические препараты (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или гестагены увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.

Симптомы: возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с калом.

Лечение: нет необходимости в применении специфических мер. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.