Кандекор H 8 и Ордисс

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более 40%) в качестве дополнительной терапии с ингибиторами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида.

Рекомендуемая доза 1 таблетка один раз в сутки.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана и гидрохлоротиазида перед переводом пациента на терапию препаратом Кандекор Н 8. При необходимости может быть рассмотрен вопрос перевода пациента от монотерапии препаратом Кандекор к терапии препаратом Кандекор Н 8. При переводе пациента с монотерапии гпдрохлоротиазидом рекомендуется титрование дозы кандесартана.

В большинстве случаев гипотензивный эффект достигается в течение 4-х недель от начала лечения.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков в сравнении с тиазидными. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг. Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Нарушение функции печени

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты со сниженным ОЦК

Пациентам со сниженным ОЦК (риск развития артериальной гипотензии) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Кандекор Н 8 у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Ордисс в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Ордисс не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапию следует корректировать в соответствии с уровнем АД.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Дозу следует титрировать в зависимости от терапевтического эффекта препарата.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<15 мл/мин) ограничен (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начать лечение с суточной дозы 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ордисс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: применение препарата Ордисс совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект препарата Ордисс .

Гиповолемия: рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг (1/2 таблетки по 8 мг) 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки 8 мг). Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: препарат Ордисс можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата, а также производным сульфонамида;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в т.ч. анурия;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
• подагра;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК), цирроз печени, гипонатриемия, первичный гиперальдостеронизм, хирургическое вмешательство, состояние после недавно перенесенной трансплантации почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сахарный диабет.

• повышенная чувствительность к кандесартану и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном (прямым ингибитором ренина) у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

С осторожностью: гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов, цереброваскулярные заболевания, ИБС, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, первичный гиперальдостеронизм, почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин), гемодиализ, гиперкалиемия; пациенты с уменьшенным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы (2,3-3,3%) по частоте с группой плацебо (2,7 %).

Побочные эффекты комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан ограничены побочными эффектами, ранее зарегистрированными отдельно для кандесартана и/или гидрохлоротиазида.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥1/100 до <1/10

нечасто от ≥1/1000 до <1/100

редко от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко от <1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Кандесартан

Со стороны нервной системы:

часто: головокружение/вертиго, головная боль;

Со стороны мочеполовой системы:

очень редко: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов;

Со стороны органов кроветворения:

очень редко: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко: тошнота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко: боль в спине, артралгия, миалгия;

Со стороны дыхательной системы:

часто: инфекции дыхательных путей;

очень редко: кашель;

Со стороны кожных покровов:

очень редко: ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;

Лабораторные показатели:

очень редко: гииеркалиемия, гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы:

часто: легкое головокружение, вертиго;

редко: нарушения сна, депрессия, беспокойство, парестезии;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: ортостатическая гипотензия;

редко: аритмия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит);

Со стороны дыхательной системы:

редко: респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит, отек легкого);

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто: анорексия, потеря аппетита, раздражение желудка, диарея, запор;

редко: панкреатит, внутрипеченочная холестатическая желтуха;

Со стороны органов кроветворения:

редко: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия;

Со стороны органов чувств:

редко: преходящее нарушение зрительного восприятия;

частота неизвестна: острая миопия, острая закрытоугольная глаукома;

Со стороны кожных покровов:

нечасто: кожная сыпь, крапивница, реакции фотосенсибилизации;

редко: токсический эпидермальный некролиз, кожные волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки;

Со стороны мочевыделительной системы:

часто: глюкозурия;

редко: нарушение функции почек и интерстициальный нефрит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко: мышечные спазмы;

Аллергические реакции:

редко: анафилактические реакции;

Лабораторные показатели:

часто: гипергликемия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемия и гипокалиемия), повышение концентрации холестерина и триглицеридов;

редко: повышение концентрации остаточного азота и креатинина в плазме крови;

Прочие:

часто: слабость;

редко: лихорадка.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥ 1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0/01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропепия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Лабораторные показатели: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, снижение гемоглобина.

Прочие: очень редко - обострение течения подагры, "приливы" крови к лицу.

Кандесартан

Ангиотензин II - основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтип 1 (АТ₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста. Не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ (ИАПФ) развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан. Не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид подавляет активную рсабсорбцию натрия преимущественно в дистальных почечных канальцах и усиливает выведение натрия, хлора и воды. Дозозависимо увеличивает выведение калия и магния почками: кальций реабсорбируется в большей степени. Уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, снижает сердечный выброс и артериальное давление (АД). При длительной терапии снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) развивается за счет расширения артериол. Длительная терапия гидрохлоротиазидом уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Кандесартан и гидрохлоротиазид обладают аддитивным гипотензивным эффектом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с АГ кандесартан вызывает длительное клинически значимое снижение АД без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Отсутствуют сведения о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы и развитии синдрома «отмены» при прекращении приема препарата. После однократного приема кандесартана гипотензивное действие обычно развивается через 2 ч. При продолжении терапии стабильное снижение АД достигается в течение 4-х недель. Достигнутый уровень АД поддерживается при длительной терапии. При применении препарата Кандекор Н 8 один раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч. Частота развития побочных эффектов, особенно кашля, на фоне одновременного применения комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана ниже, чем при терапии комбинации гидрохлоротиазида/ингибиторы АПФ.

Эффективность комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не зависит от пола и возраста пациента.

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартан.

Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокииетику гидрохлоротиазида и кандесартана.

Всасывание и распределение

Кандесартан

Кандесартан цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартан цилексетил быстро конвертируется в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после приема кандесартана внутрь в виде раствора. Относительная биодоступность кандесартана в лекарственной форме таблетки по сравнению с раствором для приема внутрь составляет примерно 34%. Средняя C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема кандесартана внутрь. Концентрация кандесартана в плазме крови увеличивается линейно с повышением доз в пределах терапевтического диапазона. Фармакокинетика кандесартана не зависит от пола пациента. Прием пищи существенно не влияет на площадь под кривой AUC.

Активно связывается с белками плазмы крови (более 99%). Объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Одновременный прием пищи увеличивает всасывание примерно на 15%. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и выраженными отеками биодоступность может быть снижена.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Объем распределения составляет 0,8 л/кг.

Биотрансформация и выведение

Кандесартан

Кандесартан выводится, в основном, в неизмененном виде почками, с желчью через кишечник и лишь в небольшой степени подвергается метаболизму в печени (изофермент CYP2C9). Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, влияющими на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследований invitro не ожидаются лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2. CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. При приеме повторных доз не накапливается в организме. T_1/2 кандесартана не изменяется (примерно 9 ч) после одновременного применения с гидрохлоротиазидом.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, при почечном клиренсе около 0,19 мл/мни/кг. Выведение кандесартана происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После приема внутрь радиоактивномеченного кандесартана (14С-меченного кандесартана) примерно 26% выводится почками в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, а 56% выводится с желчью через кишечник в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится практически полностью в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T_1/2 гидрохлоротиазида составляет примерно 8 ч. Примерно 70% принятого внутрь гидрохлоротиазида выводится почками за 48 ч. T_1/2 гидрохлоротиазида не изменяется при одновременном применении с кандесартаном. Дополнительной кумуляции гидрохлоротиазида после многократного применения в комбинации с кандесартаном по сравнению с монотерапией не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Кандесартан

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана по сравнению с пациентами более молодого возраста выше примерно на 50% и 80%, соответственно. Тем не менее, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов одинаковы в обеих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек C_max и AUC кандесартана при повторном применении увеличивается на 50% и 70%, соответственно: при этом T_1/2, не изменяется. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляют 50% и 110%.T_1/2 кандесартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек удлиняется примерно в два раза. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гидрохлоротиазид

T_1/2 гидрохлоротиазида увеличен у пациентов с нарушениями функции почек.

Всасывание и распределение

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема препарата в форме таблетки. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.

Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится с почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется. Препарат Кандекор Н 8 не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае наступления беременности, следует прекратить прием препарата Кандекор Н 8 и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Кандекор Н 8, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигигидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидиых диуретиков во II-III триместре беременности возможно уменьшение маточно-плацентарного кровотока, развитие тромбоцитопении, желтухи, нарушение водно-электролитного баланса у плода или новорожденного.

При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности препарат Кандекор Н 8 необходимо отменить как можно раньше. Новорожденные, матери которых принимали препарат Кандекор Н 8 во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении кандесартана в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется из молока лактирующих крыс.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко матери в незначительных количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, тем самым подавляет лактацию. Препарат Кандекор Н 8 не рекомендуется в период кормления грудью.

Препарат Ордисс противопоказан к применению при беременности в связи с тем, что кандесартан оказывает прямое воздействие на РААС, может вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное воздействие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Ордисс , необходимо немедленно отменить препарат. При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Новорожденные, матери которых принимали Ордисс в течение беременности, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. Не следует применять Ордисс во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек предпочтительно применять «петлевые» диуретики. Если препарат Кандекор Н 8 применяется у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, а также стенозом артерии единственной функционирующей почки препараты, влияющие на РААС, в т.ч. и антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут увеличивать концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Снижение ОЦК (гиповолемия) и/или гипонатриемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией на фоне приема препарата Кандекор Н 8 может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, как и при применении других препаратов, влияющих на РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата Кандекор Н 8 до устранения этих состояний.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Кандекор Н 8.

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.

Нарушение функции печени

Тиазидные диуретики должны с осторожностью применяться у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы. Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов с нарушением функции печени отсутствует.

Стеноз аортального шили митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Кандекор Н 8, как и другие вазодилататоры, необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамнчески значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов, или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Кандекор Н 8 не рекомендуется.

Нарушения водно-электролитного баланса

У всех пациентов, принимающих диуретики, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипокалимический алкалоз).

Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция почками и вызвать временное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

Гидрохлоротиазид в зависимости от дозы усиливает выведение калия и может вызывать гипокалиемию. Этот эффект гидрохлоротиазида менее выражен при одновременном применении с кандесартаном. Риск гипокалиемии повышен у пациентов с циррозом печени, с гиповолемией или у пациентов, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, или одновременно принимающих глюкокортикостероиды или АКТГ. Применение препарата Кандекор Н 8 может спровоцировать гиперкалиемию, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Метаболические и эндокринные эффекты

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, так как гидрохлоротиазид может ослаблять их действие. На фоне терапии тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может перейти в манифестный.

На фоне лечения тиазидными диуретиками возможно повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Однако, при применении комбинации гидрохлортиазид/кандесартан, содержащей гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры.

Фоточувствительность

Описаны случаи развития фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида. В случае развития проявлений фоточувствительности рекомендовано прекратить терапию. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Общие

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при хронической сердечной недостаточности Ill-IVфункционального класса по классификации NYHA, заболевании почек, включая стеноз почечной артерии), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигоурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при использовании любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергической реакции или бронхиальной астмы, но более вероятны при наличии таковых в анамнезе. Имеются сообщения об обострении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Одновременное применение с другими гипотензивными лекарственными средствами потенцирует гипотензивный эффект препарата Кандекор Н 8.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Кандекор Н 8 содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами:

Влияние препарата Кандекор Н 8 на управление транспортными средствами и работу со сложными техническими устройствами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, в связи с возможностью развития побочных эффектов (головокружение и.т.д.).

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

На фоне применения препарата Ордисс , как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях возможно развитие нарушения функции почек.

При применении препарата Ордисс у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. При применении препарата Ордисс у таких пациентов необходимо подбирать дозу препарата Ордисс под контролем АД.

У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении препарата Ордисс при ХСН с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать АД и осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата Ордисс в соответствии с показателями АД.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ при ХСН

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушение функции почек и гиперкалиемия. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ордисс у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН при применении препарата Ордисс может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом ОЦК, например, при применении диуретиков в высоких дозах. В этом случае перед применением препарата Ордисс необходимо провести коррекцию ОЦК.

Общая анестезия и/или хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП.

При применении препарата Ордисс у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять препарат Ордисс у категории группы пациентов не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Ордисс с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих препарат Ордисс . На фоне терапии препаратом Ордисс у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клинически значимого лекарственного взаимодействия кандесартана с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом и нифедипином не было выявлено.

Диуретики, слабительные средства, амфотерицин В и производные салициловой кислоты, стероиды и АКТГ

При одновременном применении гидрохлоротиазида с фуросемидом, амфотерицином В, производными салициловой кислоты, стероидами и АКТГ или при злоупотреблении слабительными средствами возможно увеличение выведения ионов калия. Одновременное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков (триамтерен, спиронолактон, амилорид, эплеренон) или заменителей поваренной соли, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды и антиаритмические средства

Гипокалиемия и гипомагниемия на фоне терапии тиазидными диуретиками может усиливать кардиотоксичность сердечных гликозидов и антиаритмических средств. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT(риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes»):

• I A класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);

• III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, соталол, дофетилид);

• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин. хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);

• Другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Литий

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или гидрохлоротиазида были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в плазме крови и развития токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II.Одновременное применение кандесартана и гидрохлоротиазида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения рекомендуется тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременное применение НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сут) и неселективные НПВП) может ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с имеющимся нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале одновременной терапии и периодически в течение всего курса лечения.

НПВП могут уменьшать диуретический и гипотензивный эффекты тиазидных диуретиков.

Анионобменные смолы (колестирамин и колестипол)

Всасывание гидрохлоротиазида значительно снижается в присутствии анионобменных смол. Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидиые диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Витамин Д и соли кальция

Одновременное применение тиазидных диуретиков с витамином Д или солями кальция повышает содержание кальция в сыворотке крови, т.к. снижается выведение кальция. При необходимости применения препаратов кальция или витамина Д, следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови и, возможно, скорректировать дозу этих препаратов.

Одновременное применение гидрохлоротиазида с бета-адреноблокаторами и диазоксидом потенцирует их гипергликемическое действие.

Антихолинэргические средства, например, атропин, бипериден увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ. При одновременном применении амантадина увеличивается риск развития побочных эффектов амантадина за счет снижения экскреции.

Цитостатические препараты, например, циклофосфамид, метотрексат - увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

При одновременном приеме с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками может увеличиваться частота развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Одновременное применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Метформин

Следует применять с осторожностью одновременно с метформином, т.к. существует риск развития лактоацидоза, индуцированного почечной недостаточностью на фоне применения гидрохлоротиазида.

Симпатомиметики (прессорные амины, например, эпинефрин и норэпинефрин)

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффективность адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры);

Баклофен, амифостин, трициклические антидепрессанты или нейролептики усиливают гипотензивный эффект, риск развития артериальной гипотензии.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Кандесартан не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами усиливает антигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (более 3 г/сут) и неселективные НПВП, может снизить антигипертензивное действие кандесартана, а также может привести к повышению риска нарушения функции почек, в т.ч. к развитию острой почечной недостаточности и к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять комбинацию этих препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Учитывая фармакологические свойства препарата можно предположить, что основным проявлением передозировки может быть выраженное снижение АД и головокружение. Описаны случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), завершившиеся выздоровлением пациента без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Тем не менее, на фоне применения препарата Кандекор Н 8 возможны следующие симптомы передозировки: снижение АД, головокружение, жажда, нарушение водно-электролитного баланса, тахикардия, желудочковая аритмия, угнетение/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение: вызвать рвоту, провести промывание желудка. Далее - симптоматическая терапия под контролем жизненно важных функций. Пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и приподнять ноги, провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение изотонического раствора хлорида натрия внутривенно). Следует контролировать состояние водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов сыворотки крови и, при необходимости, провести их коррекцию. В случае необходимости могут быть назначены симптоматические средства. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа; выведение гидрохлоротиазида маловероятно.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.