Кандекор H 8 и Рамлепса

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• симптоматическое лечение болевого синдрома средней и сильной интенсивности различной этиологии, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения (при необходимости комбинированной терапии трамадола и парацетамола);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида.

Рекомендуемая доза 1 таблетка один раз в сутки.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана и гидрохлоротиазида перед переводом пациента на терапию препаратом Кандекор Н 8. При необходимости может быть рассмотрен вопрос перевода пациента от монотерапии препаратом Кандекор к терапии препаратом Кандекор Н 8. При переводе пациента с монотерапии гпдрохлоротиазидом рекомендуется титрование дозы кандесартана.

В большинстве случаев гипотензивный эффект достигается в течение 4-х недель от начала лечения.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков в сравнении с тиазидными. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг. Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Нарушение функции печени

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты со сниженным ОЦК

Пациентам со сниженным ОЦК (риск развития артериальной гипотензии) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Кандекор Н 8 у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Рамлепса проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать или делить на части. Препарат Рамлепса применяется под наблюдением врача. Доза препарата подбирается индивидуально, в зависимости от степени выраженности болевого синдрома и эффекта проводимой терапии. С целью обезболивания обычно назначают минимальную эффективную дозу. При необходимости повторного и длительного приема препарата Рамлепса лечение следует проводить под тщательным наблюдением врача. По возможности принимать с перерывами в лечении, чтобы оценить необходимость продолжения терапии.

Взрослые и подростки старше 14 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 1-2 таблетки препарата Рамлепса с интервалом между приемами препарата не менее 6 часов. Максимальная суточная доза препарата Рамлепса - 8 таблеток (эквивалентно 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

Дети

Детям младше 14 лет принимать препарат Рамлепса не следует, т.к. эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 14 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (75 лет и старше)

Коррекции дозы препарата Рамлепса не требуется. Однако, в связи с возможностью замедленного выведения трамадола, интервал между приемами препарата может быть увеличен.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) применять препарат не следует. У пациентов с нарушением функции почек (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемами препарата должен составлять не менее 12 часов.

Поскольку при проведении гемодиализа или гемофильтрации трамадол выводится очень медленно, применение препарата после процедуры диализа обычно не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Рамлепса применять не следует. В случае умеренно выраженных нарушений функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата, а также производным сульфонамида;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в т.ч. анурия;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
• подагра;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК), цирроз печени, гипонатриемия, первичный гиперальдостеронизм, хирургическое вмешательство, состояние после недавно перенесенной трансплантации почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сахарный диабет.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (в т.ч. острая интоксикация алкоголем, снотворными лекарственными средствами (ЛС). наркотическими анальгетиками и др. психоактивными ЛС);
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2-х недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая лечением;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст (до 14 лет) (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 10-30 мл/мин), пациенты с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой, склонные к развитию судорожного синдрома или пациенты с контролируемой эпилепсией, или, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства); с дисфункцией желчевыводящих путей, пациенты, находящиеся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с нарушением функции дыхательного центра или с дыхательной недостаточностью; с внутричерепной гипертензией; одновременное применение с агонистами-антагонистами или частичными агонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцин), средствами местной анестезии; перед поверхностной общей анестезией (например, эифлураном и динитрогена оксидом).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы (2,3-3,3%) по частоте с группой плацебо (2,7 %).

Побочные эффекты комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан ограничены побочными эффектами, ранее зарегистрированными отдельно для кандесартана и/или гидрохлоротиазида.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥1/100 до <1/10

нечасто от ≥1/1000 до <1/100

редко от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко от <1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Кандесартан

Со стороны нервной системы:

часто: головокружение/вертиго, головная боль;

Со стороны мочеполовой системы:

очень редко: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов;

Со стороны органов кроветворения:

очень редко: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко: тошнота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко: боль в спине, артралгия, миалгия;

Со стороны дыхательной системы:

часто: инфекции дыхательных путей;

очень редко: кашель;

Со стороны кожных покровов:

очень редко: ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;

Лабораторные показатели:

очень редко: гииеркалиемия, гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы:

часто: легкое головокружение, вертиго;

редко: нарушения сна, депрессия, беспокойство, парестезии;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: ортостатическая гипотензия;

редко: аритмия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит);

Со стороны дыхательной системы:

редко: респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит, отек легкого);

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто: анорексия, потеря аппетита, раздражение желудка, диарея, запор;

редко: панкреатит, внутрипеченочная холестатическая желтуха;

Со стороны органов кроветворения:

редко: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия;

Со стороны органов чувств:

редко: преходящее нарушение зрительного восприятия;

частота неизвестна: острая миопия, острая закрытоугольная глаукома;

Со стороны кожных покровов:

нечасто: кожная сыпь, крапивница, реакции фотосенсибилизации;

редко: токсический эпидермальный некролиз, кожные волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки;

Со стороны мочевыделительной системы:

часто: глюкозурия;

редко: нарушение функции почек и интерстициальный нефрит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко: мышечные спазмы;

Аллергические реакции:

редко: анафилактические реакции;

Лабораторные показатели:

часто: гипергликемия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемия и гипокалиемия), повышение концентрации холестерина и триглицеридов;

редко: повышение концентрации остаточного азота и креатинина в плазме крови;

Прочие:

часто: слабость;

редко: лихорадка.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ:

очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до<1/1000; очень редко от <1/10000; частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченные в ходе клинических исследований были: тошнота, головокружение и сонливость, которые наблюдались более чем у 10% пациентов.

Нарушения психики:

часто: спутанность сознания, лабильность настроения (тревога, нервозность, эйфория), нарушения сна;

нечасто: депрессия, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, амнезия;

редко: лекарственная зависимость;

Постмаркетинговое наблюдение:

очень редко: злоупотребление.

Нарушение со стороны ЦНС:

очень часто: головокружение, сонливость;

часто: головная боль, тремор;

нечасто: непроизвольные сокращения мыши, парестезия;

редко: атаксия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: повышение АД, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;

нечасто: дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: повышенная потливость, кожный зуд;

нечасто: кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: нарушения мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: лихорадка, боль в груди грудной клетке (Организм в целом: редко: дрожь, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в грудной клетке).

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто: повышение активности трансаминаз.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола исключить нельзя

Трамадол:

• ортостатическая гииотензия, брадикардия, коллапс;
• в клинической практике при одновременном применении с варфарином редко наблюдали изменение эффекта варфарина, включая удлинение протромбинового времени;
• редко: аллергические реакции с респираторными симптомами (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко: изменения аппетита, мышечная слабость и угнетение дыхания;
• психические расстройства, которые отличаются по интенсивности и природе (в зависимости от типа личности и длительности лечения): изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменения двигательной активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение активности) и изменения когнитивных функций и чувствительности (т.е. нарушение восприятия и поведения);
• описаны случаи обострения течения бронхиальной астмы. Причинно-следственная связь не установлена.
• признаки синдрома «отмены», сходные с таковыми при отмене наркотических анальгетиков: ажитация, тревога, нервозность, бессонница, гиперкинезия, тремор и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень редко при резкой отмене трамадола отмечааись другие симптомы: панические атаки, выраженная тревога, галлюцинации, парестезия, звон в ушах и нехарактерные симптомы со стороны ЦНС.

Парацетамол:

• нежелательные реакции при применении парацетамола наблюдали в редких случаях, возможны реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь. Описаны случаи нарушений со стороны органов кроветворения, в том числе тромбоцитопения и агранулоцитоз. Причинно-следственная связь с приемом парацетамола не установлена.
• имеется несколько сообщений, что одновременное применение парацетамола с непрямыми антикоагулянтами может вызвать гипопротромбинемию.

Кандесартан

Ангиотензин II - основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтип 1 (АТ₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста. Не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ (ИАПФ) развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан. Не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид подавляет активную рсабсорбцию натрия преимущественно в дистальных почечных канальцах и усиливает выведение натрия, хлора и воды. Дозозависимо увеличивает выведение калия и магния почками: кальций реабсорбируется в большей степени. Уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, снижает сердечный выброс и артериальное давление (АД). При длительной терапии снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) развивается за счет расширения артериол. Длительная терапия гидрохлоротиазидом уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Кандесартан и гидрохлоротиазид обладают аддитивным гипотензивным эффектом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с АГ кандесартан вызывает длительное клинически значимое снижение АД без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Отсутствуют сведения о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы и развитии синдрома «отмены» при прекращении приема препарата. После однократного приема кандесартана гипотензивное действие обычно развивается через 2 ч. При продолжении терапии стабильное снижение АД достигается в течение 4-х недель. Достигнутый уровень АД поддерживается при длительной терапии. При применении препарата Кандекор Н 8 один раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч. Частота развития побочных эффектов, особенно кашля, на фоне одновременного применения комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана ниже, чем при терапии комбинации гидрохлоротиазида/ингибиторы АПФ.

Эффективность комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не зависит от пола и возраста пациента.

Трамадол - наркотический синтетический анальгетик, действующий на ЦНС. Является неселективным агонистом опиоидных рецепторов (μ-, δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ, обладает более высоким сродством к μ-рецепторам.

Другими механизмами анальгетического действия являются ингибирование обратного захвата норадреналина в нейронах и усиление выброса серотонина. Трамадол обладает противокашлевым эффектом. В отличие от морфина, трамадол в анальгетических дозах не подавляет функцию дыхания и не влияет на моторику ЖКТ.

Эффекты трамадола на сердечно-сосудистую систему обычно легко выражены.

Выраженность анальгетического действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - точный механизм анальгетического действия не известен, возможно включает в себя центральные и периферические эффекты.

В рекомендациях ВОЗ по купированию боли препарат Рамлепса относится к анальгетикам II ступени; следует применять в соответствии с рекомендациями.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокииетику гидрохлоротиазида и кандесартана.

Всасывание и распределение

Кандесартан

Кандесартан цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартан цилексетил быстро конвертируется в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после приема кандесартана внутрь в виде раствора. Относительная биодоступность кандесартана в лекарственной форме таблетки по сравнению с раствором для приема внутрь составляет примерно 34%. Средняя C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема кандесартана внутрь. Концентрация кандесартана в плазме крови увеличивается линейно с повышением доз в пределах терапевтического диапазона. Фармакокинетика кандесартана не зависит от пола пациента. Прием пищи существенно не влияет на площадь под кривой AUC.

Активно связывается с белками плазмы крови (более 99%). Объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Одновременный прием пищи увеличивает всасывание примерно на 15%. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и выраженными отеками биодоступность может быть снижена.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Объем распределения составляет 0,8 л/кг.

Биотрансформация и выведение

Кандесартан

Кандесартан выводится, в основном, в неизмененном виде почками, с желчью через кишечник и лишь в небольшой степени подвергается метаболизму в печени (изофермент CYP2C9). Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, влияющими на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследований invitro не ожидаются лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2. CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. При приеме повторных доз не накапливается в организме. T_1/2 кандесартана не изменяется (примерно 9 ч) после одновременного применения с гидрохлоротиазидом.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, при почечном клиренсе около 0,19 мл/мни/кг. Выведение кандесартана происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После приема внутрь радиоактивномеченного кандесартана (14С-меченного кандесартана) примерно 26% выводится почками в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, а 56% выводится с желчью через кишечник в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится практически полностью в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T_1/2 гидрохлоротиазида составляет примерно 8 ч. Примерно 70% принятого внутрь гидрохлоротиазида выводится почками за 48 ч. T_1/2 гидрохлоротиазида не изменяется при одновременном применении с кандесартаном. Дополнительной кумуляции гидрохлоротиазида после многократного применения в комбинации с кандесартаном по сравнению с монотерапией не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Кандесартан

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана по сравнению с пациентами более молодого возраста выше примерно на 50% и 80%, соответственно. Тем не менее, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов одинаковы в обеих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек C_max и AUC кандесартана при повторном применении увеличивается на 50% и 70%, соответственно: при этом T_1/2, не изменяется. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляют 50% и 110%.T_1/2 кандесартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек удлиняется примерно в два раза. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гидрохлоротиазид

T_1/2 гидрохлоротиазида увеличен у пациентов с нарушениями функции почек.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: правовращающего (+) и левовращающего (-). В крови определяется метаболит моно-О-дезметилтрамадол (M1). Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола, в то же время T_1/2 трамадола длиннее.

При однократном приеме внугрь таблетки парацетамола/трамадола (37,5 мг/325 мг) C_max - 64,3/55,5 нг/мл [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и 4,2 мкг/мл парацетамола достигаются через 1,8 часа для [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и через 0,9 часа для парацетамола, соответственно.

Значимых изменений фармакокинетических параметров при приеме парацетамола/трамадола внутрь по сравнению с приемом каждого из действующих веществ препарата в отдельности не выявлено.

Всасывание

Рацемат трамадола быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность однократной дозы 100 мг составляет примерно 75% при повторном применении - увеличивается примерно до 90%.

После приема внутрь всасывание парацетамола в тонком кишечнике быстрое и почти полное. C_max парацетамола в плазме крови достигается через 1час и не изменяется при одновременном применении с трамадолом.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на C_max или степень всасывания трамадола и парацетамола, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Трамадол обладает высоким сродством к тканям (V_α,β= 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20%.

Парацетамол хорошо распределяется в большинстве тканей организма, кроме жировой. Кажущийся объем распределения составляет примерно 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (~20%) парацетамола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Трамадол после приема внутрь активно метаболизируется путем О-деметилирования (катализируется изоферментом CYP2D6) до метаболита М₁ а затем - N-деметилирования (катализируется изоферментом CYP3A) до метаболита М₂ с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. T_1/2 М₁ из плазмы крови составляет 7 часов. Метаболит M₁ обладает анальгетическим эффектом и оказывает более выраженное действие, чем сам трамадол. Концентрация M₂ плазме крови в несколько раз ниже концентрации трамадола.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени двумя основными путями: глюкуронизацией и сульфацией. Последний путь быстро насыщается, если дозы превышают терапевтические. Небольшая часть дозы (менее 4%) метаболизируется под действием цитохрома Р450 до активного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в норме быстро нейтрализуется глутатионом и выводится почками после конъюгирования с цистеином и меркаптуриновой кислотой. Однако концентрация этого метаболита увеличивается при выраженной передозировке.

Выведение

Трамадол и его метаболиты выводится, в основном, почками: 30% в неизмененном виде, а 60% - в форме метаболитов.

T_1/2 парацетамола у взрослых составляет от 2-х до 3-х часов. У детей он немного короче, а у новорожденных и пациентов с циррозом печени - удлинен. Парацетамол выводится, преимущественно в виде глюкуроновых и сульфоновых конъюгатов, образование которых зависит от дозы парацетамола. Менее 9% парацетамола выводится почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности T_1/2 обоих активных компонентов препарата удлиняется.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется. Препарат Кандекор Н 8 не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае наступления беременности, следует прекратить прием препарата Кандекор Н 8 и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Кандекор Н 8, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигигидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидиых диуретиков во II-III триместре беременности возможно уменьшение маточно-плацентарного кровотока, развитие тромбоцитопении, желтухи, нарушение водно-электролитного баланса у плода или новорожденного.

При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности препарат Кандекор Н 8 необходимо отменить как можно раньше. Новорожденные, матери которых принимали препарат Кандекор Н 8 во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении кандесартана в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется из молока лактирующих крыс.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко матери в незначительных количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, тем самым подавляет лактацию. Препарат Кандекор Н 8 не рекомендуется в период кормления грудью.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек предпочтительно применять «петлевые» диуретики. Если препарат Кандекор Н 8 применяется у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, а также стенозом артерии единственной функционирующей почки препараты, влияющие на РААС, в т.ч. и антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут увеличивать концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Снижение ОЦК (гиповолемия) и/или гипонатриемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией на фоне приема препарата Кандекор Н 8 может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, как и при применении других препаратов, влияющих на РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата Кандекор Н 8 до устранения этих состояний.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Кандекор Н 8.

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.

Нарушение функции печени

Тиазидные диуретики должны с осторожностью применяться у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы. Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов с нарушением функции печени отсутствует.

Стеноз аортального шили митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Кандекор Н 8, как и другие вазодилататоры, необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамнчески значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов, или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Кандекор Н 8 не рекомендуется.

Нарушения водно-электролитного баланса

У всех пациентов, принимающих диуретики, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипокалимический алкалоз).

Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция почками и вызвать временное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

Гидрохлоротиазид в зависимости от дозы усиливает выведение калия и может вызывать гипокалиемию. Этот эффект гидрохлоротиазида менее выражен при одновременном применении с кандесартаном. Риск гипокалиемии повышен у пациентов с циррозом печени, с гиповолемией или у пациентов, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, или одновременно принимающих глюкокортикостероиды или АКТГ. Применение препарата Кандекор Н 8 может спровоцировать гиперкалиемию, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Метаболические и эндокринные эффекты

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, так как гидрохлоротиазид может ослаблять их действие. На фоне терапии тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может перейти в манифестный.

На фоне лечения тиазидными диуретиками возможно повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Однако, при применении комбинации гидрохлортиазид/кандесартан, содержащей гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры.

Фоточувствительность

Описаны случаи развития фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида. В случае развития проявлений фоточувствительности рекомендовано прекратить терапию. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Общие

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при хронической сердечной недостаточности Ill-IVфункционального класса по классификации NYHA, заболевании почек, включая стеноз почечной артерии), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигоурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при использовании любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергической реакции или бронхиальной астмы, но более вероятны при наличии таковых в анамнезе. Имеются сообщения об обострении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Одновременное применение с другими гипотензивными лекарственными средствами потенцирует гипотензивный эффект препарата Кандекор Н 8.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Кандекор Н 8 содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами:

Влияние препарата Кандекор Н 8 на управление транспортными средствами и работу со сложными техническими устройствами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, в связи с возможностью развития побочных эффектов (головокружение и.т.д.).

У взрослых и детей в возрасте 14 лет и старше максимальная суточная доза препарата Рамлепса не должна превышать 8 таблеток. Пациенты должны быть проинформированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие трамадол и парацетамол (в том числе и отпускаемые без рецепта) без консультации врача.

Препарат Рамлепса не рекомендуется в случае тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует применять препарат Рамлепса . Риск передозировки парацетамолом выше у пациентов с нецирротическим алкогольным поражением печени. При умеренно выраженных нарушениях функции печени необходимо увеличить интервап между приемами препарата. При тяжелой дыхательной недостаточности применение препарата Рамлепса не рекомендуется.

У пациентов с опиоидной зависимостью трамадол в качестве заместительной терапии не применяется. Трамадол не купирует синдром "отмены" морфина.

У пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома или одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства), на фоне применения трамадола наблюдали развитие судорог. Риск возникновения судорог увеличивается при применении трамадола в дозах, превышающие максимально рекомендуемые. У пациентов с контролируемой эпилепсией и у пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома, препарат Рамлепса может применяться только по жизненным показаниям. Одновременное применение агонистов-антагонистов или частичных агонистов опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, нентазоцин) не рекомендуется.

Препарат Рамлепса следует применять с осторожностью у пациентов с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой в анамнезе, склонным к развитию судорожного синдрома, с заболеваниями желчевыводящих путей, находящихся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с дыхательной недостаточностью и внутричерепной гипертензией. Парацетамол гепатотоксичен в высоких дозах.

При отмене трамадола, применявшегося в терапевтических дозах, могут наблюдаться признаки синдрома «отмены». В редких случаях, при длительном неконтролируемом применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Возможно появление симптомов синдрома «отмены», идентичных таковым при отмене наркотических анальгетиков.

Описано применение трамадола во время общей поверхностной анестезии динитрогена оксидом, которое способствовало пробуждению во время операции. Рекомендуется избегать применения трамадола во время поверхностной анестезии (например, энфлураном и динитрогена оксидом) до получения дополнительной информации.

Влияние ни способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)

Препарат Рамлепса оказыват выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с движущимися механизмами. Трамадол может вызвать сонливость и головокружение, которые могут усиливаться под действием алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клинически значимого лекарственного взаимодействия кандесартана с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом и нифедипином не было выявлено.

Диуретики, слабительные средства, амфотерицин В и производные салициловой кислоты, стероиды и АКТГ

При одновременном применении гидрохлоротиазида с фуросемидом, амфотерицином В, производными салициловой кислоты, стероидами и АКТГ или при злоупотреблении слабительными средствами возможно увеличение выведения ионов калия. Одновременное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков (триамтерен, спиронолактон, амилорид, эплеренон) или заменителей поваренной соли, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды и антиаритмические средства

Гипокалиемия и гипомагниемия на фоне терапии тиазидными диуретиками может усиливать кардиотоксичность сердечных гликозидов и антиаритмических средств. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT(риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes»):

• I A класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);

• III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, соталол, дофетилид);

• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин. хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);

• Другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Литий

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или гидрохлоротиазида были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в плазме крови и развития токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II.Одновременное применение кандесартана и гидрохлоротиазида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения рекомендуется тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременное применение НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сут) и неселективные НПВП) может ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с имеющимся нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале одновременной терапии и периодически в течение всего курса лечения.

НПВП могут уменьшать диуретический и гипотензивный эффекты тиазидных диуретиков.

Анионобменные смолы (колестирамин и колестипол)

Всасывание гидрохлоротиазида значительно снижается в присутствии анионобменных смол. Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидиые диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Витамин Д и соли кальция

Одновременное применение тиазидных диуретиков с витамином Д или солями кальция повышает содержание кальция в сыворотке крови, т.к. снижается выведение кальция. При необходимости применения препаратов кальция или витамина Д, следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови и, возможно, скорректировать дозу этих препаратов.

Одновременное применение гидрохлоротиазида с бета-адреноблокаторами и диазоксидом потенцирует их гипергликемическое действие.

Антихолинэргические средства, например, атропин, бипериден увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ. При одновременном применении амантадина увеличивается риск развития побочных эффектов амантадина за счет снижения экскреции.

Цитостатические препараты, например, циклофосфамид, метотрексат - увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

При одновременном приеме с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками может увеличиваться частота развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Одновременное применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Метформин

Следует применять с осторожностью одновременно с метформином, т.к. существует риск развития лактоацидоза, индуцированного почечной недостаточностью на фоне применения гидрохлоротиазида.

Симпатомиметики (прессорные амины, например, эпинефрин и норэпинефрин)

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффективность адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры);

Баклофен, амифостин, трициклические антидепрессанты или нейролептики усиливают гипотензивный эффект, риск развития артериальной гипотензии.

Трамадол может вызвать судороги и способствует развитию судорог при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическиех антидепрессантов, антипсихотиков и других препаратов, снижающих порог судорожной активности (таких как: бупропион, миртазапин).

Одновременное применение трамадола и серотонинергических препаратов (СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и миртазапин) может вызвать токсичность серотонина. Серотониновый синдром следует предполагать при наличии одного из следующих симптомов:

• спонтанный клонус;
• индуцированный или окулярный клонус с ажитацией или потливостью;
• тремор и гиперрефлексия;
• артериальная гипертензия, повышение температуры тела >38°С, индуцированный или окулярный клонус.

Отмена серотининергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению.

Лечение зависит от типа тяжести симптомов.

Противопоказано одновременное применение со следующими препаратами:

• неселективные ингибиторы МАО, селективные ингибиторы МАО А (обратимые) и селективные ингибиторы МАО В (необратимые): риск развития серотонинового синдрома (диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, вплоть до комы) или симптомов возбуждения ЦНС, его напоминающих.

Препарат Рамлепса следует принимать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами:

• алкоголь: усиление седативного эффекта трамадола, ослабление внимания. Следует избегать приема алкогольных напитков или спиртосодержащих лекарственных препаратов.
• карбамазепин и другие индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта и его длительности) вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонисты-антагонисты или частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфии, налбуфин, пентазоцин): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта) за счет конкурентного блокирования рецепторов; риск развития синдрома «отмены».

Одновременное применение требует осторожности:

• описаны случаи серотонинового синдрома (спутанность сознания, ажитация, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея), которые были хронологически связаны с применением трамадола одновременно с другими серотонинергическими средствами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и триптаны).
• другие наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), бепзодиазепины и барбитураты: угроза угнетения дыхания, которая в случае передозировки может быть смертельна.
• другие препараты, угнетающие ЦНС: наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), барбитураты, бензодиазепины, анксиолитические, снотворные средства, седативные антидепрессанты, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативными свойствами, нейролептики, гипотензивные препараты центрального действия, талидомид и баклофен - дополнительное угнетение ЦНС, вызванное трамадолом.
• непрямые антикоагулянты (например, варфарин): поскольку имеются сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (MHO), следует периодически контролировать протромбиновое время.
• другие ингибиторы изофермеита CYP3A4, например, кетоконазол и эритромицин, могут ингибировать метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного (М1) метаболита. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
• лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности, такие как бупропион, ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты), трициклические антидепрессанты и нейролептики: риск возникновения судорог.
• скорость всасывания парацетамола увеличивается под действием метоклопрамида или домперидона, а всасывание снижается под действием колестирамина.
• пред- или послеоперационное применение противорвотного лекарственного средства ондансетрона (блокатор 5-НТЗ-серотониновых рецепторов) требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Учитывая фармакологические свойства препарата можно предположить, что основным проявлением передозировки может быть выраженное снижение АД и головокружение. Описаны случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), завершившиеся выздоровлением пациента без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Тем не менее, на фоне применения препарата Кандекор Н 8 возможны следующие симптомы передозировки: снижение АД, головокружение, жажда, нарушение водно-электролитного баланса, тахикардия, желудочковая аритмия, угнетение/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение: вызвать рвоту, провести промывание желудка. Далее - симптоматическая терапия под контролем жизненно важных функций. Пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и приподнять ноги, провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение изотонического раствора хлорида натрия внутривенно). Следует контролировать состояние водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов сыворотки крови и, при необходимости, провести их коррекцию. В случае необходимости могут быть назначены симптоматические средства. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа; выведение гидрохлоротиазида маловероятно.

Симптомы передозировки препарата Рамлепса могут включать симптомы передозировки трамадола или парацетамола, а также обоих активных компонентов.

Симптомы передозировки трамадолом (характерные для наркотических анальгетиков):

миоз, рвота, коллапс, нарушения сознания вплоть до развития комы, судороги, угнетение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамолом:

Острая передозировка парацетамолом (развивается в течение 24 часов после приема парацетамола): бледность кожных покровов, тошнота, рвота, снижение аппетита до анорексии, боль в животе.

Хроническая передозировка парацетамолом (развивается через 12-48 часов после приема парацетамола): в случае тяжелого отравления печеночная недостаточность может прогрессировать до развития энцефалопатии, комы и летального исхода; отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, нарушения метаболизма глюкозы (гипогликемия) и метаболический ацидоз; возможно развитие аритмии сердца и панкреатита, коллапс. Острая почечная недостаточность (острый тубулярный некроз) может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени.

Поражение печени возможно у взрослых при приеме 4г или больше парацетамола. Избыточное количество токсического метаболита (который при адекватном дозировании парацетамола инактивирустся глутатионом) необратимо связывается с тканью печени.

Лечение

Экстренная госпитализация в специализированное отделение. Если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка и принять абсорбенты (активированный уголь). До начала лечения необходимо, как можно скорее, определить плазменные концентрации парацетамола и трамадола, и оценить функцию печени (в начале и в динамике (каждые 24 часа)). Обычно выявляется повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ)), которое затем нормализуется через одну-две недели. Следует поддерживать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем; обеспечить проходимость дыхательных путей; при угнетении дыхания (при передозировке трамадолом) вводят налоксон, при судорогах - внутривенное введение диазепама. Взрослым или подросткам, принявшим в течение последних 4-х часов, примерно 4г или более парацетамола, и ребенку, принявшему в течение последних 4-х часов 150 мг/кг парацетамола, проводится промывание желудка. Через 4 часа после передозировки следует определить концентрацию парацетамола в плазме крови для оценки риска развития поражения печени (посредством номограммы Румакк-Мэтыо). Может потребоваться применение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно, что может оказать благоприятное действие, по крайней мере, в течение первых 48 часов после передозировки.

Наиболее эффективно применение ацетилцистеина (внутривенное введение) в первые 8 часов после приема парацетамола. Если прошло более 8 часов после приема парацетамола, следует так же применять внутрь или внутривенно ацетилцистеин в течение всего периода лечения. При подозрении наличия тяжелой передозировки лечение анетилцистеином должно быть начато немедленно. Гемодиализ или гемофильтрация не эффективны.

Независимо от принятой дозы парацетамола, антидот (ацетилцистеин) необходимо ввести внутрь или внутривенно как можно быстрее, по возможности, в течение первых 8 часов после передозировки.