Кандекор H 8 и Совриад

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида.

Рекомендуемая доза 1 таблетка один раз в сутки.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана и гидрохлоротиазида перед переводом пациента на терапию препаратом Кандекор Н 8. При необходимости может быть рассмотрен вопрос перевода пациента от монотерапии препаратом Кандекор к терапии препаратом Кандекор Н 8. При переводе пациента с монотерапии гпдрохлоротиазидом рекомендуется титрование дозы кандесартана.

В большинстве случаев гипотензивный эффект достигается в течение 4-х недель от начала лечения.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков в сравнении с тиазидными. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг. Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Нарушение функции печени

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты со сниженным ОЦК

Пациентам со сниженным ОЦК (риск развития артериальной гипотензии) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Кандекор Н 8 у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

¹ - рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³ - пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад . В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата, а также производным сульфонамида;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в т.ч. анурия;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
• подагра;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК), цирроз печени, гипонатриемия, первичный гиперальдостеронизм, хирургическое вмешательство, состояние после недавно перенесенной трансплантации почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сахарный диабет.

• повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад : нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад следует применять:

• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы (2,3-3,3%) по частоте с группой плацебо (2,7 %).

Побочные эффекты комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан ограничены побочными эффектами, ранее зарегистрированными отдельно для кандесартана и/или гидрохлоротиазида.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥1/100 до <1/10

нечасто от ≥1/1000 до <1/100

редко от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко от <1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Кандесартан

Со стороны нервной системы:

часто: головокружение/вертиго, головная боль;

Со стороны мочеполовой системы:

очень редко: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов;

Со стороны органов кроветворения:

очень редко: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко: тошнота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко: боль в спине, артралгия, миалгия;

Со стороны дыхательной системы:

часто: инфекции дыхательных путей;

очень редко: кашель;

Со стороны кожных покровов:

очень редко: ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;

Лабораторные показатели:

очень редко: гииеркалиемия, гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы:

часто: легкое головокружение, вертиго;

редко: нарушения сна, депрессия, беспокойство, парестезии;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: ортостатическая гипотензия;

редко: аритмия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит);

Со стороны дыхательной системы:

редко: респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит, отек легкого);

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто: анорексия, потеря аппетита, раздражение желудка, диарея, запор;

редко: панкреатит, внутрипеченочная холестатическая желтуха;

Со стороны органов кроветворения:

редко: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия;

Со стороны органов чувств:

редко: преходящее нарушение зрительного восприятия;

частота неизвестна: острая миопия, острая закрытоугольная глаукома;

Со стороны кожных покровов:

нечасто: кожная сыпь, крапивница, реакции фотосенсибилизации;

редко: токсический эпидермальный некролиз, кожные волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки;

Со стороны мочевыделительной системы:

часто: глюкозурия;

редко: нарушение функции почек и интерстициальный нефрит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко: мышечные спазмы;

Аллергические реакции:

редко: анафилактические реакции;

Лабораторные показатели:

часто: гипергликемия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемия и гипокалиемия), повышение концентрации холестерина и триглицеридов;

редко: повышение концентрации остаточного азота и креатинина в плазме крови;

Прочие:

часто: слабость;

редко: лихорадка.

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶ - групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад , были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад .

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Кандесартан

Ангиотензин II - основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтип 1 (АТ₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста. Не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ (ИАПФ) развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан. Не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид подавляет активную рсабсорбцию натрия преимущественно в дистальных почечных канальцах и усиливает выведение натрия, хлора и воды. Дозозависимо увеличивает выведение калия и магния почками: кальций реабсорбируется в большей степени. Уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, снижает сердечный выброс и артериальное давление (АД). При длительной терапии снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) развивается за счет расширения артериол. Длительная терапия гидрохлоротиазидом уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Кандесартан и гидрохлоротиазид обладают аддитивным гипотензивным эффектом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с АГ кандесартан вызывает длительное клинически значимое снижение АД без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Отсутствуют сведения о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы и развитии синдрома «отмены» при прекращении приема препарата. После однократного приема кандесартана гипотензивное действие обычно развивается через 2 ч. При продолжении терапии стабильное снижение АД достигается в течение 4-х недель. Достигнутый уровень АД поддерживается при длительной терапии. При применении препарата Кандекор Н 8 один раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч. Частота развития побочных эффектов, особенно кашля, на фоне одновременного применения комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана ниже, чем при терапии комбинации гидрохлоротиазида/ингибиторы АПФ.

Эффективность комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не зависит от пола и возраста пациента.

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокииетику гидрохлоротиазида и кандесартана.

Всасывание и распределение

Кандесартан

Кандесартан цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартан цилексетил быстро конвертируется в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после приема кандесартана внутрь в виде раствора. Относительная биодоступность кандесартана в лекарственной форме таблетки по сравнению с раствором для приема внутрь составляет примерно 34%. Средняя C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема кандесартана внутрь. Концентрация кандесартана в плазме крови увеличивается линейно с повышением доз в пределах терапевтического диапазона. Фармакокинетика кандесартана не зависит от пола пациента. Прием пищи существенно не влияет на площадь под кривой AUC.

Активно связывается с белками плазмы крови (более 99%). Объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Одновременный прием пищи увеличивает всасывание примерно на 15%. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и выраженными отеками биодоступность может быть снижена.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Объем распределения составляет 0,8 л/кг.

Биотрансформация и выведение

Кандесартан

Кандесартан выводится, в основном, в неизмененном виде почками, с желчью через кишечник и лишь в небольшой степени подвергается метаболизму в печени (изофермент CYP2C9). Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, влияющими на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследований invitro не ожидаются лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2. CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. При приеме повторных доз не накапливается в организме. T_1/2 кандесартана не изменяется (примерно 9 ч) после одновременного применения с гидрохлоротиазидом.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, при почечном клиренсе около 0,19 мл/мни/кг. Выведение кандесартана происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После приема внутрь радиоактивномеченного кандесартана (14С-меченного кандесартана) примерно 26% выводится почками в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, а 56% выводится с желчью через кишечник в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится практически полностью в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T_1/2 гидрохлоротиазида составляет примерно 8 ч. Примерно 70% принятого внутрь гидрохлоротиазида выводится почками за 48 ч. T_1/2 гидрохлоротиазида не изменяется при одновременном применении с кандесартаном. Дополнительной кумуляции гидрохлоротиазида после многократного применения в комбинации с кандесартаном по сравнению с монотерапией не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Кандесартан

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана по сравнению с пациентами более молодого возраста выше примерно на 50% и 80%, соответственно. Тем не менее, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов одинаковы в обеих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек C_max и AUC кандесартана при повторном применении увеличивается на 50% и 70%, соответственно: при этом T_1/2, не изменяется. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляют 50% и 110%.T_1/2 кандесартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек удлиняется примерно в два раза. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гидрохлоротиазид

T_1/2 гидрохлоротиазида увеличен у пациентов с нарушениями функции почек.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. C_ss достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. C_max обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1.5 ч соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99.9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Лекарственное взаимодействие".

После однократного приема внутрь ¹⁴С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C - 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут, КК не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2.4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5.2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад , стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад , эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3.4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется. Препарат Кандекор Н 8 не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае наступления беременности, следует прекратить прием препарата Кандекор Н 8 и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Кандекор Н 8, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигигидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидиых диуретиков во II-III триместре беременности возможно уменьшение маточно-плацентарного кровотока, развитие тромбоцитопении, желтухи, нарушение водно-электролитного баланса у плода или новорожденного.

При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности препарат Кандекор Н 8 необходимо отменить как можно раньше. Новорожденные, матери которых принимали препарат Кандекор Н 8 во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении кандесартана в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется из молока лактирующих крыс.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко матери в незначительных количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, тем самым подавляет лактацию. Препарат Кандекор Н 8 не рекомендуется в период кормления грудью.

Беременность и требования к контрацепции

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс, получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах, примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек предпочтительно применять «петлевые» диуретики. Если препарат Кандекор Н 8 применяется у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, а также стенозом артерии единственной функционирующей почки препараты, влияющие на РААС, в т.ч. и антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут увеличивать концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Снижение ОЦК (гиповолемия) и/или гипонатриемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией на фоне приема препарата Кандекор Н 8 может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, как и при применении других препаратов, влияющих на РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата Кандекор Н 8 до устранения этих состояний.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Кандекор Н 8.

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.

Нарушение функции печени

Тиазидные диуретики должны с осторожностью применяться у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы. Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов с нарушением функции печени отсутствует.

Стеноз аортального шили митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Кандекор Н 8, как и другие вазодилататоры, необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамнчески значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов, или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Кандекор Н 8 не рекомендуется.

Нарушения водно-электролитного баланса

У всех пациентов, принимающих диуретики, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипокалимический алкалоз).

Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция почками и вызвать временное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

Гидрохлоротиазид в зависимости от дозы усиливает выведение калия и может вызывать гипокалиемию. Этот эффект гидрохлоротиазида менее выражен при одновременном применении с кандесартаном. Риск гипокалиемии повышен у пациентов с циррозом печени, с гиповолемией или у пациентов, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, или одновременно принимающих глюкокортикостероиды или АКТГ. Применение препарата Кандекор Н 8 может спровоцировать гиперкалиемию, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Метаболические и эндокринные эффекты

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, так как гидрохлоротиазид может ослаблять их действие. На фоне терапии тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может перейти в манифестный.

На фоне лечения тиазидными диуретиками возможно повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Однако, при применении комбинации гидрохлортиазид/кандесартан, содержащей гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры.

Фоточувствительность

Описаны случаи развития фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида. В случае развития проявлений фоточувствительности рекомендовано прекратить терапию. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Общие

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при хронической сердечной недостаточности Ill-IVфункционального класса по классификации NYHA, заболевании почек, включая стеноз почечной артерии), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигоурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при использовании любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергической реакции или бронхиальной астмы, но более вероятны при наличии таковых в анамнезе. Имеются сообщения об обострении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Одновременное применение с другими гипотензивными лекарственными средствами потенцирует гипотензивный эффект препарата Кандекор Н 8.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Кандекор Н 8 содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами:

Влияние препарата Кандекор Н 8 на управление транспортными средствами и работу со сложными техническими устройствами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, в связи с возможностью развития побочных эффектов (головокружение и.т.д.).

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Лабораторные показатели

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Полиморфизм NS3 Q80K

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Клинически значимого лекарственного взаимодействия кандесартана с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом и нифедипином не было выявлено.

Диуретики, слабительные средства, амфотерицин В и производные салициловой кислоты, стероиды и АКТГ

При одновременном применении гидрохлоротиазида с фуросемидом, амфотерицином В, производными салициловой кислоты, стероидами и АКТГ или при злоупотреблении слабительными средствами возможно увеличение выведения ионов калия. Одновременное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков (триамтерен, спиронолактон, амилорид, эплеренон) или заменителей поваренной соли, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды и антиаритмические средства

Гипокалиемия и гипомагниемия на фоне терапии тиазидными диуретиками может усиливать кардиотоксичность сердечных гликозидов и антиаритмических средств. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT(риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes»):

• I A класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);

• III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, соталол, дофетилид);

• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин. хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);

• Другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Литий

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или гидрохлоротиазида были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в плазме крови и развития токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II.Одновременное применение кандесартана и гидрохлоротиазида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения рекомендуется тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременное применение НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сут) и неселективные НПВП) может ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с имеющимся нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале одновременной терапии и периодически в течение всего курса лечения.

НПВП могут уменьшать диуретический и гипотензивный эффекты тиазидных диуретиков.

Анионобменные смолы (колестирамин и колестипол)

Всасывание гидрохлоротиазида значительно снижается в присутствии анионобменных смол. Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидиые диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Витамин Д и соли кальция

Одновременное применение тиазидных диуретиков с витамином Д или солями кальция повышает содержание кальция в сыворотке крови, т.к. снижается выведение кальция. При необходимости применения препаратов кальция или витамина Д, следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови и, возможно, скорректировать дозу этих препаратов.

Одновременное применение гидрохлоротиазида с бета-адреноблокаторами и диазоксидом потенцирует их гипергликемическое действие.

Антихолинэргические средства, например, атропин, бипериден увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ. При одновременном применении амантадина увеличивается риск развития побочных эффектов амантадина за счет снижения экскреции.

Цитостатические препараты, например, циклофосфамид, метотрексат - увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

При одновременном приеме с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками может увеличиваться частота развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Одновременное применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Метформин

Следует применять с осторожностью одновременно с метформином, т.к. существует риск развития лактоацидоза, индуцированного почечной недостаточностью на фоне применения гидрохлоротиазида.

Симпатомиметики (прессорные амины, например, эпинефрин и норэпинефрин)

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффективность адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры);

Баклофен, амифостин, трициклические антидепрессанты или нейролептики усиливают гипотензивный эффект, риск развития артериальной гипотензии.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Учитывая фармакологические свойства препарата можно предположить, что основным проявлением передозировки может быть выраженное снижение АД и головокружение. Описаны случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), завершившиеся выздоровлением пациента без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Тем не менее, на фоне применения препарата Кандекор Н 8 возможны следующие симптомы передозировки: снижение АД, головокружение, жажда, нарушение водно-электролитного баланса, тахикардия, желудочковая аритмия, угнетение/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение: вызвать рвоту, провести промывание желудка. Далее - симптоматическая терапия под контролем жизненно важных функций. Пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и приподнять ноги, провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение изотонического раствора хлорида натрия внутривенно). Следует контролировать состояние водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов сыворотки крови и, при необходимости, провести их коррекцию. В случае необходимости могут быть назначены симптоматические средства. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа; выведение гидрохлоротиазида маловероятно.

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.