Кандекор H 8 и СР-Индамед

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• артериальная гипертензия.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида.

Рекомендуемая доза 1 таблетка один раз в сутки.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана и гидрохлоротиазида перед переводом пациента на терапию препаратом Кандекор Н 8. При необходимости может быть рассмотрен вопрос перевода пациента от монотерапии препаратом Кандекор к терапии препаратом Кандекор Н 8. При переводе пациента с монотерапии гпдрохлоротиазидом рекомендуется титрование дозы кандесартана.

В большинстве случаев гипотензивный эффект достигается в течение 4-х недель от начала лечения.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков в сравнении с тиазидными. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг. Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Нарушение функции печени

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Препарат Кандекор Н 8 противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты со сниженным ОЦК

Пациентам со сниженным ОЦК (риск развития артериальной гипотензии) рекомендуется подбирать дозу кандесартана путем титрования (посредством монотерапии препаратом Кандекор ), начиная с дозы 4 мг.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Кандекор Н 8 у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Внутрь, по 1 таблетке (1,5 мг) 1 раз/сут, предпочтительнее в утренние часы, независимо от приема пищи. Принимать не разжевывывая, запивая достаточным количеством жидкости. Увеличение дозы препарата не приводит к усилению антигипертензивного действия.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата, а также производным сульфонамида;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в т.ч. анурия;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
• подагра;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК), цирроз печени, гипонатриемия, первичный гиперальдостеронизм, хирургическое вмешательство, состояние после недавно перенесенной трансплантации почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сахарный диабет.

• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции почек и/или печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения водно-электролитного баланса, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреоз; пациентам с удлиненным интервалом QT на ЭКГ или получающим терапию, в результате которой возможно удлинение интервала QT(астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин (в/в), антиаритмические лекарственные средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилия тозилат).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы (2,3-3,3%) по частоте с группой плацебо (2,7 %).

Побочные эффекты комбинации гидрохлоротиазид/кандесартан ограничены побочными эффектами, ранее зарегистрированными отдельно для кандесартана и/или гидрохлоротиазида.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥1/100 до <1/10

нечасто от ≥1/1000 до <1/100

редко от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко от <1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Кандесартан

Со стороны нервной системы:

часто: головокружение/вертиго, головная боль;

Со стороны мочеполовой системы:

очень редко: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов;

Со стороны органов кроветворения:

очень редко: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко: тошнота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко: боль в спине, артралгия, миалгия;

Со стороны дыхательной системы:

часто: инфекции дыхательных путей;

очень редко: кашель;

Со стороны кожных покровов:

очень редко: ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;

Лабораторные показатели:

очень редко: гииеркалиемия, гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы:

часто: легкое головокружение, вертиго;

редко: нарушения сна, депрессия, беспокойство, парестезии;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: ортостатическая гипотензия;

редко: аритмия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит);

Со стороны дыхательной системы:

редко: респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит, отек легкого);

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто: анорексия, потеря аппетита, раздражение желудка, диарея, запор;

редко: панкреатит, внутрипеченочная холестатическая желтуха;

Со стороны органов кроветворения:

редко: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия;

Со стороны органов чувств:

редко: преходящее нарушение зрительного восприятия;

частота неизвестна: острая миопия, острая закрытоугольная глаукома;

Со стороны кожных покровов:

нечасто: кожная сыпь, крапивница, реакции фотосенсибилизации;

редко: токсический эпидермальный некролиз, кожные волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки;

Со стороны мочевыделительной системы:

часто: глюкозурия;

редко: нарушение функции почек и интерстициальный нефрит;

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко: мышечные спазмы;

Аллергические реакции:

редко: анафилактические реакции;

Лабораторные показатели:

часто: гипергликемия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемия и гипокалиемия), повышение концентрации холестерина и триглицеридов;

редко: повышение концентрации остаточного азота и креатинина в плазме крови;

Прочие:

часто: слабость;

редко: лихорадка.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто 10% и более; часто - 1% и более, но менее 10%; нечасто - 0,1% и более, но менее 1%; редко - 0,01% и более, но менее 0,1%, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД, аритмия, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, геморрагический васкулит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, парестезии, повышенная возбудимость, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, спазмы мышц конечностей, напряженность, раздражительность, тревожность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, анорексия, боль в животе, диарея. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - почечная недостаточность, никтурия, инфекции, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринит.

Аллергические реакции: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура, очень редко -ангионевротический отек и/или крапивница, токсический эпидермальпый некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд.

Прочие: отдельные сообщения - обострение системной красной волчанки (СКВ), реакции фоточувствительности.

Лабораторные данные: в клинических исследованиях гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и 3.2 ммоль/л- > 4% пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель терапии содержание калия в плазме крови снизилось, в среднем на 0,23 ммоль/л. Очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты: снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска (смотрите раздел "Особые указания"); гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией и ортостатической гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития метаболического алкалоза и его выраженность незначительна; гиперурикемия и гипергликемия (неуточненной частоты), повышение концентрации азота мочевины крови, гиперкреатининемия.

Кандесартан

Ангиотензин II - основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтип 1 (АТ₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста. Не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ (ИАПФ) развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан. Не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид подавляет активную рсабсорбцию натрия преимущественно в дистальных почечных канальцах и усиливает выведение натрия, хлора и воды. Дозозависимо увеличивает выведение калия и магния почками: кальций реабсорбируется в большей степени. Уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, снижает сердечный выброс и артериальное давление (АД). При длительной терапии снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) развивается за счет расширения артериол. Длительная терапия гидрохлоротиазидом уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Кандесартан и гидрохлоротиазид обладают аддитивным гипотензивным эффектом.

Артериальная гипертензия

У пациентов с АГ кандесартан вызывает длительное клинически значимое снижение АД без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Отсутствуют сведения о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы и развитии синдрома «отмены» при прекращении приема препарата. После однократного приема кандесартана гипотензивное действие обычно развивается через 2 ч. При продолжении терапии стабильное снижение АД достигается в течение 4-х недель. Достигнутый уровень АД поддерживается при длительной терапии. При применении препарата Кандекор Н 8 один раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч. Частота развития побочных эффектов, особенно кашля, на фоне одновременного применения комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана ниже, чем при терапии комбинации гидрохлоротиазида/ингибиторы АПФ.

Эффективность комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не зависит от пола и возраста пациента.

Индапамид - относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые обусловлены ингибированием реабсорбции ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния в проксимальных канальцах почек, а также в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналииу и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. Оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

После приема однократной дозы максимальный эффект отмечается через 24 ч.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида/кандесартана не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокииетику гидрохлоротиазида и кандесартана.

Всасывание и распределение

Кандесартан

Кандесартан цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартан цилексетил быстро конвертируется в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после приема кандесартана внутрь в виде раствора. Относительная биодоступность кандесартана в лекарственной форме таблетки по сравнению с раствором для приема внутрь составляет примерно 34%. Средняя C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема кандесартана внутрь. Концентрация кандесартана в плазме крови увеличивается линейно с повышением доз в пределах терапевтического диапазона. Фармакокинетика кандесартана не зависит от пола пациента. Прием пищи существенно не влияет на площадь под кривой AUC.

Активно связывается с белками плазмы крови (более 99%). Объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Одновременный прием пищи увеличивает всасывание примерно на 15%. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и выраженными отеками биодоступность может быть снижена.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Объем распределения составляет 0,8 л/кг.

Биотрансформация и выведение

Кандесартан

Кандесартан выводится, в основном, в неизмененном виде почками, с желчью через кишечник и лишь в небольшой степени подвергается метаболизму в печени (изофермент CYP2C9). Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, влияющими на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследований invitro не ожидаются лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2. CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. При приеме повторных доз не накапливается в организме. T_1/2 кандесартана не изменяется (примерно 9 ч) после одновременного применения с гидрохлоротиазидом.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, при почечном клиренсе около 0,19 мл/мни/кг. Выведение кандесартана происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После приема внутрь радиоактивномеченного кандесартана (14С-меченного кандесартана) примерно 26% выводится почками в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, а 56% выводится с желчью через кишечник в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится практически полностью в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T_1/2 гидрохлоротиазида составляет примерно 8 ч. Примерно 70% принятого внутрь гидрохлоротиазида выводится почками за 48 ч. T_1/2 гидрохлоротиазида не изменяется при одновременном применении с кандесартаном. Дополнительной кумуляции гидрохлоротиазида после многократного применения в комбинации с кандесартаном по сравнению с монотерапией не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Кандесартан

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана по сравнению с пациентами более молодого возраста выше примерно на 50% и 80%, соответственно. Тем не менее, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов одинаковы в обеих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек C_max и AUC кандесартана при повторном применении увеличивается на 50% и 70%, соответственно: при этом T_1/2, не изменяется. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляют 50% и 110%.T_1/2 кандесартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек удлиняется примерно в два раза. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гидрохлоротиазид

T_1/2 гидрохлоротиазида увеличен у пациентов с нарушениями функции почек.

Препарат СР-Индамед выпускается в форме таблетки с пролонгированным высвобождением активного вещества. Индапамид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного препарата. С_max в плазме крови достигается через 12 ч после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Однако существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата. Связь с белками плазмы крови составляет 71-79 %. Т_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). С_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема препарата. Не кумулирует.

Имеет высокий V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется преимущественно в печени. 70 % индапамида выводится почками в виде неактивных метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5 %) и 22 % выводится чрез кишечник.

У пациентов с недостаточной функцией почек фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется. Препарат Кандекор Н 8 не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае наступления беременности, следует прекратить прием препарата Кандекор Н 8 и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Кандекор Н 8, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигигидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидиых диуретиков во II-III триместре беременности возможно уменьшение маточно-плацентарного кровотока, развитие тромбоцитопении, желтухи, нарушение водно-электролитного баланса у плода или новорожденного.

При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности препарат Кандекор Н 8 необходимо отменить как можно раньше. Новорожденные, матери которых принимали препарат Кандекор Н 8 во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении кандесартана в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется из молока лактирующих крыс.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко матери в незначительных количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, тем самым подавляет лактацию. Препарат Кандекор Н 8 не рекомендуется в период кормления грудью.

Беременным прием препарата СР-Индамед не рекомендован. Применение препарата может стать причиной фетоплацентарной ишемии с риском замедления развития плода. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью, т.к. индапамид выделяется с грудным молоком.

Если лечение препаратом СР-Индамед необходимо в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек предпочтительно применять «петлевые» диуретики. Если препарат Кандекор Н 8 применяется у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, а также стенозом артерии единственной функционирующей почки препараты, влияющие на РААС, в т.ч. и антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут увеличивать концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Снижение ОЦК (гиповолемия) и/или гипонатриемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией на фоне приема препарата Кандекор Н 8 может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, как и при применении других препаратов, влияющих на РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата Кандекор Н 8 до устранения этих состояний.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Кандекор Н 8.

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.

Нарушение функции печени

Тиазидные диуретики должны с осторожностью применяться у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы. Опыт применения препарата Кандекор Н 8 у пациентов с нарушением функции печени отсутствует.

Стеноз аортального шили митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Кандекор Н 8, как и другие вазодилататоры, необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамнчески значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов, или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Кандекор Н 8 не рекомендуется.

Нарушения водно-электролитного баланса

У всех пациентов, принимающих диуретики, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипокалимический алкалоз).

Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция почками и вызвать временное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

Гидрохлоротиазид в зависимости от дозы усиливает выведение калия и может вызывать гипокалиемию. Этот эффект гидрохлоротиазида менее выражен при одновременном применении с кандесартаном. Риск гипокалиемии повышен у пациентов с циррозом печени, с гиповолемией или у пациентов, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, или одновременно принимающих глюкокортикостероиды или АКТГ. Применение препарата Кандекор Н 8 может спровоцировать гиперкалиемию, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Метаболические и эндокринные эффекты

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, так как гидрохлоротиазид может ослаблять их действие. На фоне терапии тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может перейти в манифестный.

На фоне лечения тиазидными диуретиками возможно повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Однако, при применении комбинации гидрохлортиазид/кандесартан, содержащей гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры.

Фоточувствительность

Описаны случаи развития фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида. В случае развития проявлений фоточувствительности рекомендовано прекратить терапию. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Общие

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при хронической сердечной недостаточности Ill-IVфункционального класса по классификации NYHA, заболевании почек, включая стеноз почечной артерии), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигоурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при использовании любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергической реакции или бронхиальной астмы, но более вероятны при наличии таковых в анамнезе. Имеются сообщения об обострении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Одновременное применение с другими гипотензивными лекарственными средствами потенцирует гипотензивный эффект препарата Кандекор Н 8.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Кандекор Н 8 содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами:

Влияние препарата Кандекор Н 8 на управление транспортными средствами и работу со сложными техническими устройствами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, в связи с возможностью развития побочных эффектов (головокружение и.т.д.).

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью при назначении тиазидоподобных диуретиков возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при нарушении показателей водно-электролитного баланса. При ее развитии прием диуретиков следует прекратить.

Фоточувствительность

При применении тиазидоподобных диуретиков отмечены случаи развития реакций фоточувствительности. В случае их развития прием препарата следует прекратить. На фоне терапии препаратом СР-Индамед необходимо защищать открытые участки тела от воздействия солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Водно-электролитный баланс

• содержание ионов натрия в плазме крови: все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию. Содержание ионов натрия в плазме крови следует измерять перед началом лечения препаратом СР-Индамед, а затем регулярно в период лечения. Важно регулярно контролировать содержание ионов натрия в плазме крови, т.к. изначально гипонатриемия может протекать бессимптомно. Наиболее тщательный контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.
• содержание ионов калия в плазме крови: наибольшим риском при лечении тиазидоподобными диуретиками является гипокалиемия.

Особое внимание в целях профилактики гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) необходимо уделить внимание в следующих случаях: ослабленные пациенты и/или получающие другую терапию (антиаритмические препараты и средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ), в пожилом возрасте, пациентам с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом; с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у таких пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором возникновения тяжелой аритмии, и особенно аритмии типа «пируэт», которая может привести к летальному исходу.

Во всех описанных случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови должно быть проведено в течение первой недели терапии препаратом СР-Индамед. При выявлении гипокалиемии следует провести соответствующую терапию.

• содержание ионов кальция в плазме крови: тиазидоподобные и тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительной и/или временной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне приема препарата СР-Индамед может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.
• концентрация глюкозы в плазме крови: у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
• мочевая кислота: у пациентов с гиперурикемией может увеличивать частоту возникновения приступов или обострения течения подагры.

Функция почек и диуретические препараты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны, в полной мере, только у пациентов с нормальной или незначительно сниженной (креатинин плазмы крови у взрослых менее 25 мг/л или 220 мкмоль/л) функцией почек.

Выраженная гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации), что может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. При нормальной функции почек преходящая функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. При существующей почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови с учетом возраста пациента, массы тела и пола. СР-Индамед можно назначать пациентам пожилого возраста при сохраненной или незначительно нарушенной функции почек (КК выше 30 мл/мин).

Спортсмены

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение индапамида не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этой связи в начале лечения препаратом СР-Индамед не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами, требующими повышенного внимания.

Клинически значимого лекарственного взаимодействия кандесартана с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом и нифедипином не было выявлено.

Диуретики, слабительные средства, амфотерицин В и производные салициловой кислоты, стероиды и АКТГ

При одновременном применении гидрохлоротиазида с фуросемидом, амфотерицином В, производными салициловой кислоты, стероидами и АКТГ или при злоупотреблении слабительными средствами возможно увеличение выведения ионов калия. Одновременное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков (триамтерен, спиронолактон, амилорид, эплеренон) или заменителей поваренной соли, или других средств, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды и антиаритмические средства

Гипокалиемия и гипомагниемия на фоне терапии тиазидными диуретиками может усиливать кардиотоксичность сердечных гликозидов и антиаритмических средств. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT(риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes»):

• I A класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);

• III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, соталол, дофетилид);

• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин. хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);

• Другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Литий

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или гидрохлоротиазида были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в плазме крови и развития токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II.Одновременное применение кандесартана и гидрохлоротиазида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения рекомендуется тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременное применение НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сут) и неселективные НПВП) может ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с имеющимся нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале одновременной терапии и периодически в течение всего курса лечения.

НПВП могут уменьшать диуретический и гипотензивный эффекты тиазидных диуретиков.

Анионобменные смолы (колестирамин и колестипол)

Всасывание гидрохлоротиазида значительно снижается в присутствии анионобменных смол. Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидиые диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Витамин Д и соли кальция

Одновременное применение тиазидных диуретиков с витамином Д или солями кальция повышает содержание кальция в сыворотке крови, т.к. снижается выведение кальция. При необходимости применения препаратов кальция или витамина Д, следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови и, возможно, скорректировать дозу этих препаратов.

Одновременное применение гидрохлоротиазида с бета-адреноблокаторами и диазоксидом потенцирует их гипергликемическое действие.

Антихолинэргические средства, например, атропин, бипериден увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ. При одновременном применении амантадина увеличивается риск развития побочных эффектов амантадина за счет снижения экскреции.

Цитостатические препараты, например, циклофосфамид, метотрексат - увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

При одновременном приеме с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками может увеличиваться частота развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Одновременное применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Метформин

Следует применять с осторожностью одновременно с метформином, т.к. существует риск развития лактоацидоза, индуцированного почечной недостаточностью на фоне применения гидрохлоротиазида.

Симпатомиметики (прессорные амины, например, эпинефрин и норэпинефрин)

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффективность адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры);

Баклофен, амифостин, трициклические антидепрессанты или нейролептики усиливают гипотензивный эффект, риск развития артериальной гипотензии.

Не рекомендуемые комбинации

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации ионов лития в плазме крови вследствие снижения выведения его из организма почками, сопровождающееся появлением признаков передозировки (нефротоксическое действие), так же как и при соблюдении бессолевой диеты (снижение выведения ионов лития почками).

Комбинации, требующие особого внимания

1. Препараты, способные вызвать нарушение ритма сердца по типу «пируэт»: антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),антиаритмические средства III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, некоторые нейролептики: фепотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенное введение (в/в)), галофантрин, мизоластии, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин (в/в), астемизол. Одновременное применение с любым из этих препаратов, особенно на фоне гипокалиемии, повышает риск возникновения желудочковых аритмий но типу «пируэт». Перед началом комбинированной терапии СР-Индамед и указанными выше препаратами следует контролировать содержание калия в плазме крови и, при необходимости, откорректировать его. Рекомендуется: контроль клинического состояния пациента, а так же содержания электролитов плазмы крови и ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не провоцирующие развитие аритмии, типа «пируэт».

2. При одновременном назначении НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), высокие дозы салициловой кислоты (3 г/сут и более)возможно: уменьшение антигипертензивного эффекта индапамида, развитие острой почечной недостаточности у обезвоженных пациентов (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). В начале терапии индапамидом необходимо восстановить водно-электролитный баланс и контролировать функцию почек.

3. Ингибиторы АПФу пациентов с гипонатриемией (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно с гипонатриемией, вследствие приема диуретиков, необходимо:

• прекратить прием препарата за 3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ и перейти на терапию калийнесбсрегающими диуретиками;
• или начать терапию ингибиторами АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости. В первую неделю терапии ингибиторами АПФ рекомендуется контроль концентрации креатинина плазмы крови.

4. Другие препараты, способные вызвать гипокалиемию:

• амфотерицин В (в/в);
• глюко- и мииералокортикостероиды (при системном назначении) (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• тетракозактид (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

При одновременном приеме с индапамидом вышеуказанных препаратов увеличивается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При необходимости следует контролировать и корректировать содержание ионов калия в плазме крови.

5. Одновременная терапия с баклофеномусиливает антигипертензивный эффект индапамида.

6. Сердечные гликозиды:гипокалиемия увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация). При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинации препаратов, требующие внимания

1. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) целесообразна у некоторых пациентов, однако не исключается возможность развития гипокалиемии. На фоне сахарного диабета или почечной недостаточности возможно развитие гиперкалиемии. Необходимо контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

2. Метформин повышает риск развития молочнокислого ацидоза, т.к. возможно развитие почечной недостаточности на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых». Метформин не следует принимать при концентрации креатинина плазмы крови более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

3. Одновременное применение больших доз йодсодержащих контрастных средствна фоне гиповолемии и приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности. Рекомендуется перед применением препаратов восстановить водно-электролитный баланс крови.

4. Трициклические антидепрессанты (имипраминподобные) и нейролептикиусиливают антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

5. Препараты, содержащие соли кальция, увеличивают риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

6. Циклоспорин, такролимус- риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина.

7. Глюкортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)
снижают антигипертензивный эффект (задержка ионов натрия и жидкости).

Учитывая фармакологические свойства препарата можно предположить, что основным проявлением передозировки может быть выраженное снижение АД и головокружение. Описаны случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), завершившиеся выздоровлением пациента без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Тем не менее, на фоне применения препарата Кандекор Н 8 возможны следующие симптомы передозировки: снижение АД, головокружение, жажда, нарушение водно-электролитного баланса, тахикардия, желудочковая аритмия, угнетение/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение: вызвать рвоту, провести промывание желудка. Далее - симптоматическая терапия под контролем жизненно важных функций. Пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и приподнять ноги, провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение изотонического раствора хлорида натрия внутривенно). Следует контролировать состояние водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов сыворотки крови и, при необходимости, провести их коррекцию. В случае необходимости могут быть назначены симптоматические средства. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа; выведение гидрохлоротиазида маловероятно.

Симптомы: выраженное снижение АД, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, заторможенность, спутанность сознания, угнетение дыхания, полиурия или олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка и/или назначение активированного угля, восстановление водно-электролитного баланса). Специфического антидота нет.