Кандекор НД 32 и Тражента

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии в качестве:

• монотерапии, при непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• комбинированной терапии с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, включая инсулин, в том случае, если при терапии этими препаратами не достигается адекватный гликемический контроль.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид составляет от 8 мг/12.5 мг до 32 мг/25 мг.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента на комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид. Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.

До начала терапии данной комбинацией у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется титрование дозы кандесартана. начиная с 4 мг.

Для пациентов с риском артериальной гипотензии (например, с уменьшенным ОЦК), рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 4 мг в виде монотерапии.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени до начала терапии данной комбинацией рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 2 мг.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Препарат Тражента можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз препарата: при пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Для детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Повышенная чувствительность к кандесартану, гидрохлоротиазиду и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида; первичный гиперальдостеронизм; подагра; почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²); тяжелые нарушения функции печени; холестаз; рефрактерная гипокалиемия; гиперкальциемия; состояние после трансплантации почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью: нарушение функции почек (КК>30 мл/мин), недостаточность функции печени; тяжелая хроническая недостаточность; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана; ИБС; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; уменьшение ОЦК; сахарный диабет; цереброваскулярные заболевания; острая миопия; закрытоугольная глаукома; системная красная волчанка; одновременное применение с другими гипотензивными препаратами, калийнесберегающими диуретиками, амфотерицином, карбеноксолоном, препаратами пенициллина G натрия, производными салициловой кислоты, сердечными гликозидами, антиаритмическими препаратами, препаратами лития, НПВП, колестиполом, колестирамином, тубокурарином, бета-адреноблокаторами, антихолинергическими препаратами, амантадином, цитотоксическими препаратами, ГКС, АКТГ, барбитуратами, общими анестетиками, эпинефрином, йодсодержащими препаратами, с алкоголем.

• гиперчувствительность к линаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).

С осторожностью:

• панкреатит в анамнезе;
• пациенты старше 80 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Кандесартан

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы крови: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, вергиго; редко - нарушения сна, тревожность, депрессия, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия; редко - аритмия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - респираторный дистресс-синдром, пневмонит, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - анорексия, потеря аппетита, запор, диарея, раздражение слизистой оболочки желудка; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, реакция фотосенсибилизации; редко - токсический эпидермальный некролиз, эритематозоподобные реакции, рецидив кожного эритематоза.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - глюкозурия; редко - нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Прочие: часто - слабость, повышение концентрации холестерина, триглицеридов в плазме крови; редко - лихорадка, повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме крови.

В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4.3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3.4%). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была гипогликемия: в случае применения тройной комбинации препаратов (линаглиптин + метформин + производное сульфонилмочевины) она наблюдалась у 22.9% пациентов, а в случае применения плацебо - у 14.8% пациентов.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, а также по результатам пострегистрационных наблюдений, представлены ниже в таблице (HP классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в качестве монотерапии 1 раз в день или в комбинированной терапии в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении

* на основании пострегистрационного наблюдения

** на основании данных о превышении нормы липазы более чем в 3 раза, полученных в клинических исследованиях

^# на основании данных, полученных в клиническом исследовании CARMELINA

¹ HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины

² HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с инсулином

Комбинированный антигипертензивный препарат. Содержит кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик.

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Комбинация кандесартан+гидрохлоротиазид оказывает аддитивное гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией применение данной комбинации вызывает эффективное и продолжительное снижение АД без увеличения ЧСС.

После однократного приема комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид основной гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч. При приеме 1 раз/сут комбинация вызывает мягкое снижение АД в течение 24 ч с незначительной разницей между максимальным и средним эффектом действия. При продолжительном лечении стабильное снижение АД наступает в течение 4 недель после начала приема препарата и может поддерживаться при длительном курсе лечения.

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, но быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Препарат Тражента увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение HbA_1c (на 0.59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло около 8.2%).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA_1c на 2.0% и 2.8% соответственно (исходное значение HbA_1c составляло 9.9% и 9.8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0.8% (95% ДИ от -1.1 до -0.5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0.0001).

Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозах 10 мг и 25 мг) было доказано клинически значимое снижение HbA_1c (на 0.97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1.16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло от 8.5% и выше).

Кандесартан

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность кандесартана.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг. Кандесартан в основном выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь меченного радиоактивностью кандесартана около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный T_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный T_1/2 после многократного применения линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. При применении линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после 3-й дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин, как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при КК, примерно, 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в равновесном состоянии было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней степени (КК от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1.4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_max линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов c печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не требуется.

ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афроамериканцев с СД 2.

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о выделении линаглиптина и его метаболита с грудным молоком. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании.

При необходимости применения линаглиптина в период лактации кормление грудью следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Коррекция дозы при применении препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 80 лет.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с почечной недостаточностью при рекомендуется постоянно контролировать содержание калия, креатинина и мочевой кислоты.

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению содержания мочевины в крови и содержания креатинина в сыворотке пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому не рекомендуется применять комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид до исчезновения данных симптомов.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Пациентам с нарушениям функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидные диуретики с осторожностью, т.к. незначительные колебания объема жидкости и электролитного состава могут вызвать печеночную кому.

Препараты на основе тиазидов, обладающие диуретическим действием, способны уменьшить выделение ионов кальция с мочой и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови. Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гипертиреоза. Применение тиазидных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидной железы.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его одновременно с кандесартаном. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения ГКС или АКТГ.

Тиазидные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Применение тиазидных диуретиков может изменить концентрацию глюкозы в крови вплоть до проявления латентно протекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т. ч. инсулина.

Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при использовании любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе, что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При использовании тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

При использовании тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения системной красной волчанки.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Лечение – как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или бензилпенициллины в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами управлению механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии комбинацией кандесартан+гидрохлоротиазид следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Тражента противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в качестве монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Нарушение функции почек

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA_1c и ГПН.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов в возрасте старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA_1c (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составлял около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня ГПН. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. В исследовании CARMELINA, большом плацебо-контролируемом исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, без повышения риска в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1.02; 95%ДИ 0.89; 1.17).

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит применение препарата следует прекратить.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, например, ацетилсалициловая кислота более 3 г/сут, возможно уменьшение гипотензивного действия кандесартана.

Одновременное применение комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид с другими антигипертензивными средствами усиливает гипотензивный эффект.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС.

Кандесартан+гидрохлоротиазид не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (например, вилдаглиптин) возможно повышение риска развития отека Квинке.

Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия, может усиливаться другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии, такими как диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные приемом диуретических препаратов, предрасполагают к развитию кардиотоксического эффекта сердечных гликозидов и антиаритмических препаратов. При приеме комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид параллельно с такими препаратами требуется контроль содержания калия в плазме крови.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты гидрохлоротиазида уменьшаются при одновременном применении НПВС.

Всасывание гидрохлоротиазида уменьшается при применении колестипола, колестирамина.

Действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Тиазидные диуретики могут вызывать повышение содержания кальция в плазме крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости применения кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D следует контролировать содержание кальция в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Тиазидные диуретики усиливают гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, биперидин) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ. Тиазидные диуретики могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.

Тиазидные диуретики способны замедлить выведение цитостатических препаратов (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.

Риск гипокалиемии может увеличиться при одновременном приеме ГКС или АКТГ.

На фоне применения данной комбинации возможно увеличение частоты развития ортостатической артериальной гипотензии при употреблении алкоголя, применения барбитуратов или общих анестетиков.

При лечении тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе, в связи с чем может потребоваться подбор дозы гипогликемических препаратов (в т. ч. инсулина).

Гидрохлоротиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного наполнителя.

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.

Линаглиптин является субстратом для Р-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-gp транспорт дигоксина.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза/сут) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз/сут (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1.75 мг) и многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и C_max глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенного взаимодействия и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг/сут (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг/сут (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и C_max линаглиптина, приблизительно, в 2 раза и в 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-gp и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и C_max линаглиптина, соответственно на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования базальной активности ДПП-4, примерно, на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0.25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-gp.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг/сут, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг/сут (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина C_max - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшей рекомендуемую дозу) переносились хорошо. Опыта применения линаглиптина в дозе, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.