Кандекор НД 32 и Риалтрис

• симптоматическая терапия сезонного аллергического ринита у взрослых и детей старше 6 лет;
• симптоматическая терапия круглогодичного аллергического ринита у взрослых и подростков старше 12 лет.

Риалтрис облегчает симптомы аллергического ринита, такие как заложенность носа, насморк, чихание, зуд в носу, слезотечение, зуд и покраснение глаз.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид составляет от 8 мг/12.5 мг до 32 мг/25 мг.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента на комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид. Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.

До начала терапии данной комбинацией у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется титрование дозы кандесартана. начиная с 4 мг.

Для пациентов с риском артериальной гипотензии (например, с уменьшенным ОЦК), рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 4 мг в виде монотерапии.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени до начала терапии данной комбинацией рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 2 мг.

Интраназально.

Сезонный и круглогодичный аллергический ринит у взрослых и подростков старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Риалтрис составляет 2 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза/сут. Облегчение симптомов наблюдается через 10 мин после введения первой дозы.

Сезонный аллергический ринит у детей с 6 до 11 лет

Рекомендуемая доза Риалтрис составляет 1 впрыскивание в каждый носовой ход 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Эффективность и безопасность препарата Риалтрис у детей до 6 лет при лечении сезонного аллергического ринита и у детей до 12 лет при лечении круглогодичного аллергического ринита не установлены.

Способ применения

Препарат Риалтрис следует применять только интраназально.

Перед каждым применением следует хорошо встряхнуть флакон.

Избегайте попадания препарата Риалтрис в глаза или в рот.

Флакон с препаратом Риалтрис (рис. 1).

Рис. 1

Подготовка флакона с назальным спреем

Перед первым применением препарата Риалтрис хорошо встряхните флакон и заполните дозирующее устройство.

Заполнение дозирующего устройства препарата Риалтрис перед первым применением

Перед заполнением дозирующего устройства хорошо встряхните флакон.

Шаг 1. Снимите защитный пластиковый колпачок с распылительной насадки флакона (см. рис. 2).

Рис. 2

Шаг 2. Подготовка флакона с препаратом

• Крепко удерживайте флакон с назальным спреем в вертикальном положении, поместив указательный и средний палец с двух сторон дозирующего устройства (место опоры для пальца) и упираясь в ребристое дно флакона большим пальцем.
• Перед первым применением быстро и сильно нажмите на дозирующее устройство 6 раз, распыляя спрей в воздух до появления мелкодисперсного аэрозоля, избегая при этом попадания в глаза и на лицо. (см. рис. 3).
• Если вы не использовали препарата Риалтрис в течение 14 дней и более, хорошо встряхните флакон и заполните дозирующее устройство, нажав на него 2 раза или нажимая до тех пор, пока не появится мелкодисперсный аэрозоль.

Рис. 3

Теперь флакон готов к использованию.

Применение препарата Риалтрис

Шаг 3. Осторожно высморкайтесь, чтобы освободить носовые ходы. (см. рис. 4).

Рис. 4

Шаг 4. Использование препарата

Перед каждым применением (утром и вечером) хорошо встряхните флакон.

Крепко удерживайте флакон, поместив указательный и средний палец с двух сторон дозирующего устройства (место опоры для пальца) и упираясь в ребристое дно флакона большим пальцем. (см. рис. 5).

Рис. 5

• Закройте одну ноздрю пальцем. Введите кончик распылительной насадки в другую ноздрю, направляя его к внешней стороне носа, вбок от носовой перегородки (стенка между двумя ноздрями) (см. рис. 6).
• Слегка наклоните голову вперед. Держите флакон в вертикальном положении и 1 раз быстро и сильно нажмите на дозирующее устройство для приведения его в действие. После распыления сделайте осторожный вдох носом (втяните в себя). Затем сделайте выдох ртом (см. рис. 7).
• Постарайтесь избегать попадания спрея в глаза и не распыляйте его непосредственного на носовую перегородку.
• Повторяя описанные выше шаги, сделайте второе распыление в ту же самую ноздрю.
• Повторите те же самые действия, сделав 2 распыления в другую ноздрю.

Рис. 6

Рис. 7

• Постарайтесь не высмаркиваться в течение следующих 15 мин, чтобы дать препарату Риалтрис возможность начать действовать. Не запрокидывайте голову назад сразу же после применения препарата, чтобы не допустить попадания препарата в горло.
• После каждого применения протрите распылительную насадку чистой сухой тканью (см. рис. 8).

Рис. 8

Придерживая дозирующее устройство, закройте распылительную насадку защитным колпачком, нажав на него до слышимого щелчка (см. рис. 9).

Рис. 9

Как очистить дозирующее устройство препарата Риалтрис при его засорении

Не пытайтесь прочистить дозирующее устройство с помощью иглы или других острых предметов. Вы можете повредить дозирующее устройство и получить неправильную дозу лекарственного препарата.

Если дозирующее устройство засорилось, аккуратно снимите его, потянув вверх. Снимите защитный колпачок и погрузите дозирующее устройство в теплую воду (см. рис. 10).

Рис. 10

Если дозирующее устройство засорилось, аккуратно снимите его, потянув вверх (см. рис. 11).

Рис. 11

Снимите защитный колпачок и погрузите только дозирующее устройство в теплую воду (см. рис. 12).

Рис. 12

После замачивания в течение примерно 15 мин промойте дозирующее устройство с двух сторон под струей теплой воды из-под крана в течение 1-2 мин и позвольте ему полностью высохнуть (см. рис. 13).

Рис.13

После высыхания снова закройте дозирующее устройство флакона защитным колпачком (см. рис.14).

Рис. 14

После очистки обратитесь к приведенному пункту "Заполнение дозирующего устройства препарата Риалтрис перед первым применением" и заново подготовьте дозирующее устройство, сделав 2 распыления. Закройте флакон защитном колпачком. Препарат Риалтрис готов к применению.

В случае необходимости повторной очистки снова повторите описанную процедуру.

Повышенная чувствительность к кандесартану, гидрохлоротиазиду и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида; первичный гиперальдостеронизм; подагра; почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²); тяжелые нарушения функции печени; холестаз; рефрактерная гипокалиемия; гиперкальциемия; состояние после трансплантации почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью: нарушение функции почек (КК>30 мл/мин), недостаточность функции печени; тяжелая хроническая недостаточность; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана; ИБС; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; уменьшение ОЦК; сахарный диабет; цереброваскулярные заболевания; острая миопия; закрытоугольная глаукома; системная красная волчанка; одновременное применение с другими гипотензивными препаратами, калийнесберегающими диуретиками, амфотерицином, карбеноксолоном, препаратами пенициллина G натрия, производными салициловой кислоты, сердечными гликозидами, антиаритмическими препаратами, препаратами лития, НПВП, колестиполом, колестирамином, тубокурарином, бета-адреноблокаторами, антихолинергическими препаратами, амантадином, цитотоксическими препаратами, ГКС, АКТГ, барбитуратами, общими анестетиками, эпинефрином, йодсодержащими препаратами, с алкоголем.

• гиперчувствительность к мометазона фуроату, олопатадину или к любому из вспомогательных веществ;
• недавнее оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости - до заживления раны (в связи с замедляющим действием ГКС на процесс заживления);
• наличие нелеченной местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости (например, вызванной Herpes simplex);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет при терапии сезонного аллергического ринита (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности);
• детский возраст до 12 лет при терапии круглогодичного аллергического ринита (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при туберкулезной инфекции (активной и латентной) респираторного тракта; нелеченой грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или инфекции, вызванной Herpes simplex с поражением глаз (в виде исключения возможно назначение препарата при перечисленных инфекциях по указанию врача).

Кандесартан

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы крови: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, вергиго; редко - нарушения сна, тревожность, депрессия, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия; редко - аритмия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - респираторный дистресс-синдром, пневмонит, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - анорексия, потеря аппетита, запор, диарея, раздражение слизистой оболочки желудка; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, реакция фотосенсибилизации; редко - токсический эпидермальный некролиз, эритематозоподобные реакции, рецидив кожного эритематоза.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - глюкозурия; редко - нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Прочие: часто - слабость, повышение концентрации холестерина, триглицеридов в плазме крови; редко - лихорадка, повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме крови.

В продолжительном клиническом исследовании (52 недели лечения) у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Риалтрис (≥2% и выше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, головная боль, дискомфорт в носу, вирусные заболевания верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, кашель и дисгевзия.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* сообщается при приеме ГКС.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции при применении ГКС

При системном и местном применении ГКС возможно развитие следующих нежелательных реакций:

• язвы слизистой оболочки носа, перфорация носовой перегородки, носовое кровотечение, ухудшение заживления ран и инфекции, вызванные Candida albicans;
• глаукома, катаракта и хориоретинальные нарушения;
• иммуносупрессия;
• влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему систему, включая замедление роста.

Пациенты детского возраста

В исследовании эффективности и безопасности у пациентов от 6 до 11 лет с сезонным аллергическим ринитом наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (≥1% случаев) в группе применения препарата Риалтрис являлись дисгевзия (1.3%), головная боль (1.3%) и отклонения результатов при обследовании ЛОР-органов (1.3%).

Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов детского возраста, были сопоставимы с таковыми параметрами в популяции взрослых пациентов.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Содержит кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик.

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Комбинация кандесартан+гидрохлоротиазид оказывает аддитивное гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией применение данной комбинации вызывает эффективное и продолжительное снижение АД без увеличения ЧСС.

После однократного приема комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид основной гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч. При приеме 1 раз/сут комбинация вызывает мягкое снижение АД в течение 24 ч с незначительной разницей между максимальным и средним эффектом действия. При продолжительном лечении стабильное снижение АД наступает в течение 4 недель после начала приема препарата и может поддерживаться при длительном курсе лечения.

В состав препарата Риалтрис входят мометазона фуроат и олопатадина гидрохлорид, поэтому механизмы действия отдельных компонентов, описанные ниже, применимы к препарату Риалтрис. Данные действующие вещества являются представителями 2 различных классов препаратов (антагонист гистаминовых H₁-рецепторов и синтетический ГКС).

Мометазона фуроат

Мометазон является синтетическим ГКС для местного применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие при использовании в дозах, при которых не развиваются системные эффекты. Тормозит высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, что обусловливает снижение высвобождения арахидоновой кислоты и, соответственно, угнетение синтеза продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей, простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на "позднюю" стадию аллергической реакции). Тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления). В исследованиях с провокационными тестами с нанесением антигенов на слизистую оболочку носовой полости была продемонстрирована высокая противовоспалительная активность мометазона как в ранней, так и в поздней стадии аллергической реакции. Это было подтверждено снижением (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофилов, а также уменьшением по сравнению с исходным уровнем числа эозинофилов, нейтрофилов и белков адгезии эпителиальных клеток.

Олопатадина гидрохлорид

Олопатадин является антагонистом гистаминовых H₁-рецепторов. Антигистаминное действие олопатадина было показано на изолированных тканях, животных моделях и у людей.

Клиническая эффективность (взрослые и подростки с 12 лет)

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом (САР) препарат Риалтрис по сравнению с плацебо и отдельным применением его компонентов обеспечивал стабильную эффективность в течение 14-дневного периода лечения. Эффективность и безопасность препарата Риалтрис была подтверждена у 278 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в открытом рандомизированном исследовании, по сравнению с фиксированной комбинацией мометазона и азеластина.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании безопасности и эффективности препарата Риалтрис у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом (КАР) было отмечено статистически значимое улучшение в течение 6, 30 и 52 недель применения по сравнению с плацебо.

При быстром начале действия (в течение 10 мин после применения) препарат Риалтрис обладает положительным клиническим эффектом и устойчивым во времени ответом - до 14 дней у пациентов с САР и до 52 недель у пациентов с КАР.

Дети

Эффективность, безопасность и переносимость препарата Риалтрис оценивалась в двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 446 пациентов от 6 до 11 лет с САР. По результатам исследования Риалтрис был эффективнее и обеспечивал клинически значимые улучшения в отношении назальных симптомов в течение 14 дней терапии в сравнении с плацебо.

Безопасность и эффективность препарата Риалтрис у детей до 6 лет при лечении САР и у детей до 12 лет при лечении КАР не были установлены.

Кандесартан

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность кандесартана.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг. Кандесартан в основном выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь меченного радиоактивностью кандесартана около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Всасывание, распределение, метаболизм

После повторного интраназального применения препарата Риалтрис путем 2 впрыскиваний в каждый носовой ход (100 мкг мометазона фуроата и 2660 мкг олопатадина гидрохлорида) 2 раза/сут у пациентов с сезонным аллергическим ринитом среднее значение (± среднеквадратическое отклонение) C_max в плазме крови составляло 9.92 ± 3.74 пг/мл для мометазона фуроата и 19.80 ± 7.01 нг/мл для олопатадина, а средняя экспозиция за весь курс лечения (AUC_tau) составила 58.40 ± 27.00 пг×ч/мл для мометазона фуроата и 88.77 ± 23.87 нг×ч/мл для олопатадина. Медиана времени до достижения пиковой экспозиции после однократного применения составляла 1 ч как для мометазона фуроата, так и для олопатадина.

Системная биодоступность мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис, после интраназального применения была оценена как сопоставимая с таковой при монотерапии мометазона фуроатом и олопатадином в форме спрея.

При интраназальном применении мометазона фуроат обладает низкой системной биодоступностью <1% (при чувствительности метода определения 0.25 пг/мл). Суспензия мометазона очень плохо всасывается из ЖКТ, и то небольшое количество суспензии мометазона, которое может попасть в ЖКТ после впрыскивания в носовой ход, еще до экскреции с мочой или желчью подвергается активному первичному метаболизму.

Выведение

После однократного интраназального применения комбинации мометазона фуроата и олопатадина средний Т_1/2 мометазона фуроата и олопатадина составлял 18.11 и 8.63 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Исследования фармакокинетики препарата Риалтрис с участием пациентов особых групп не проводились. Предполагается, что фармакокинетика комбинации мометазона фуроата и олопатадина отражает характерную для каждого отдельно взятого компонента, поскольку было показано, что фармакокинетика комбинированного лекарственного препарата сопоставима с фармакокинетикой его составляющих.

Нарушение функции печени

Исследования препарата Риалтрис с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

При однократном ингаляционном применении мометазона фуроата в дозе 400 мкг у пациентов с легким (n=4), умеренным (n=4) и тяжелым (n=4) нарушением функции печени только у 1 или 2 пациентов в каждой группе наблюдалась определяемая C_max мометазона фуроата в плазме крови (в диапазоне от 50 до 105 пг/мл). Было обнаружено повышение C_max в плазме крови при увеличении тяжести нарушения функции печени, однако число пациентов с определяемыми уровнями концентрации было небольшим.

Для олопатадина печеночный метаболизм является второстепенным путем выведения. Специфические исследования фармакокинетики с изучением влияния нарушения функции печени не проводились.

На основании данных об отдельных компонентах коррекция схемы применения препарата Риалтрис у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Нарушение функции почек

Исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику мометазона фуроата не проводились.

Выраженных отличий средних значений C_max олопатадина после однократного интраназального применения у здоровых лиц (18.1 нг/мл) и пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек (в диапазоне от 15.5 до 21.6 нг/мл) не наблюдалось. Среднее значение плазменной AUC_0-12 было в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением (КК <30 мл/мин/1.73 м²). У таких пациентов пиковые C_ss в плазме крови были примерно в 10 раз ниже, чем наблюдаемые после перорального применения более высокой дозы 20 мг 2 раза/сут, которая хорошо переносилась.

На основании данных об отдельных компонентах коррекция схемы применения препарата Риалтрис у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Возраст

Исследования фармакокинетики препарата Риалтрис у пациентов младше 12 лет не проводились. На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте 12 лет и старше возраст не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Пол

На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики пол не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Раса

На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики раса (европеоидная, американские индейцы или коренные жители Аляски, негроидная или афроамериканцы, коренные жители Гавайских островов или других тихоокеанских островов) не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Применение у детей

Моделирование на основе популяционной фармакокинетической модели показывает, что воздействие у детей после 1 впрыскивания в ноздрю (2 раза/сут) аналогично воздействию у взрослых после 2 впрыскиваний в ноздрю (2 раза/сут) как для мометазона фуроата, так и для олопатадина гидрохлорида после применения препарата Риалтрис.

В контролируемых клинических исследованиях было показано, что при интраназальном применении ГКС у подростков возможно замедление темпов роста. Данный эффект наблюдался при отсутствии лабораторных признаков супрессии ГГН-системы, позволяя предположить, что скорость роста является более чувствительным индикатором системного воздействия ГКС у подростков, чем некоторые общепринятые критерии оценки функции ГГН-системы. Отсроченные эффекты такого снижения темпов роста, связанного с применением интраназальных ГКС, включая влияние на рост человека во взрослом возрасте, неизвестны. Потенциальная способность "наверстать" упущенный рост после отмены терапии интраназальными ГКС надлежащим образом не изучалась. Необходимо проведение систематического мониторинга роста подростков, получающих терапию препаратом Риалтрис. Потенциальное влияние продолжительной терапии на рост должно быть сопоставлено с извлекаемой клинической пользой, а также с соотношением пользы и риска альтернативных вариантов лечения нестероидными средствами.

Нельзя исключить вероятность задержки роста при применении мометазона фуроата в дозе 50 мкг у восприимчивых пациентов или при его применении в более высоких дозах.

Применение у пожилых пациентов

В целом на основании данных, полученных при применении препарата Риалтрис у 145 пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами в исследовании с плацебо-контролем и активным контролем, безопасность и эффективность не отличались.

Надлежащим образом спланированные клинические исследования применения препарата Риалтрис, мометазона фуроата или олопатадина у беременных женщин не проводились.

Беременность

Препарат Риалтрис противопоказано применять во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции. Младенцы, рожденные от матерей, которые получали ГКС во время беременности, должны тщательно наблюдаться в отношении снижения функций коры надпочечников.

Мометазона фуроат. Данные по применению мометазона фуроата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Олопатадин. Данные по применению олопатадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность после системного применения.

Период грудного вскармливания

Препарат Риалтрис противопоказан в период грудного вскармливания.

Мометазона фуроат. Неизвестно, выделяется ли мометазона фуроат с молоком матери.

Олопатадин. Имеющиеся данные у животных показали выделение олопатадина с молоком после приема внутрь. Нельзя исключить риск для новорожденных детей/детей младшего возраста.

Фертильность

Клинические данные о влиянии мометазона фуроата на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, но не оказали влияния на фертильность.

Клинические данные о влиянии олопатадина на фертильность отсутствуют.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с почечной недостаточностью при рекомендуется постоянно контролировать содержание калия, креатинина и мочевой кислоты.

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению содержания мочевины в крови и содержания креатинина в сыворотке пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому не рекомендуется применять комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид до исчезновения данных симптомов.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Пациентам с нарушениям функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидные диуретики с осторожностью, т.к. незначительные колебания объема жидкости и электролитного состава могут вызвать печеночную кому.

Препараты на основе тиазидов, обладающие диуретическим действием, способны уменьшить выделение ионов кальция с мочой и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови. Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гипертиреоза. Применение тиазидных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидной железы.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его одновременно с кандесартаном. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения ГКС или АКТГ.

Тиазидные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Применение тиазидных диуретиков может изменить концентрацию глюкозы в крови вплоть до проявления латентно протекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т. ч. инсулина.

Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при использовании любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе, что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При использовании тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

При использовании тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения системной красной волчанки.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Лечение – как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или бензилпенициллины в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами управлению механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии комбинацией кандесартан+гидрохлоротиазид следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Местное назальное действие

Имеются сообщения о случаях развития у пациентов изъязвления слизистой оболочки носа и перфорации носовой перегородки после интраназального применения антигистаминных препаратов.

Зарегистрированы случаи перфорации носовой перегородки после интраназального применения ГКС.

Зарегистрированы случаи носового кровотечения у пациентов после интраназального применения антигистаминных препаратов и ГКС.

В связи с ингибирующим воздействием ГКС на заживление ран у пациентов с недавними язвами носовой перегородки, недавно перенесенными операциями в области носа или с травмами носа препарат Риалтрис не следует применять до заживления ран.

В клинических исследованиях интраназального применения мометазона фуроата отмечалось развитие локализованных инфекций носа и глотки, вызванных Candida albicans. При развитии таких инфекций может потребоваться применение соответствующих лекарственных препаратов местного действия и прекращение терапии препаратом Риалтрис. Пациенты, использующие спрей Риалтрис в течение нескольких месяцев и более, должны периодически проходить обследование с целью выявления грибковой инфекции или других признаков нежелательных реакций со стороны слизистой оболочки носа. В клинических исследованиях препарата Риалтрис случаи развития грибковой инфекции отсутствовали.

Нарушения зрения

При применении назальных и ингаляционных ГКС возможно развитие глаукомы, катаракты или редких заболеваний, таких как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ). Поэтому у пациентов с нарушениями зрения или с повышением внутриглазного давления в анамнезе, глаукомой или катарактой требуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции гиперчувствительности

На фоне интраназального применения мометазона фуроата моногидрата возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая случаи бронхообструктивного синдрома. При развитии таких реакций терапию препаратом Риалтрис следует прекратить.

Иммуносупрессия

Лица, принимающие препараты, угнетающие иммунную систему, такие как ГКС, более предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, чем здоровые люди. Например, ветряная оспа и корь могут протекать с осложнениями вплоть до летального исхода, у взрослых и подростков со сниженной иммунной реактивностью, принимающих ГКС. У взрослых и подростков, которые ранее не перенесли эти заболевания или не были вакцинированы должным образом, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать инфицирования. Неизвестно каким образом доза, путь введения и длительность применения ГКС влияют на риск развития генерализованной инфекции. Также неизвестно влияние фонового заболевания и/или предшествующей терапии ГКС. В случае контакта с больными ветряной оспой может быть показана профилактика иммуноглобулином против ветряной оспы. При контакте с больными корью может быть показана профилактика иммуноглобулином человека нормальным для в/м введения. При развитии ветряной оспы может потребоваться терапия противовирусными препаратами.

ГКС, при возникновении такой необходимости, следует с осторожностью использовать у пациентов с активным или латентным туберкулезом дыхательных путей, с нелеченными локальными или системными грибковыми заболеваниями или бактериальными инфекциями, системными вирусными инфекциями, паразитарными инвазиями или герпетической инфекцией органа зрения в связи с возможностью ухудшения течения данных заболеваний.

Действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН)

При интраназальном применении стероидных препаратов в дозах, превышающих рекомендуемые, или у восприимчивых лиц в рекомендуемых дозах возможно развитие системных эффектов ГКС, таких как гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников. В случае таких нарушений дозу препарата Риалтрис следует постепенно снижать в соответствии с принятым порядком отмены терапии ГКС. При совместном применении интраназальных ГКС с другими ингаляционными ГКС может повышаться риск появления признаков и симптомов гиперкортицизма и/или супрессии ГГН системы.

Замена системных ГКС на местные может сопровождаться развитием недостаточности функции надпочечников, и у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы отмены (например, боль в суставах и/или мышцах, усталость и депрессия). У пациентов, получавших ранее в течение длительного периода терапию системными ГКС и далее перешедших на терапию местными формами, необходимо проведение тщательного мониторинга для выявления острой надпочечниковой недостаточности в ответ на смену терапии. У пациентов с астмой или другими патологическими состояниями, требующими длительной терапии системными ГКС, слишком быстрое снижение дозы системных ГКС может привести к тяжелому обострению имеющейся симптоматики.

Влияние на рост

При применении интраназальных ГКС у подростков возможно замедление темпов роста. У подростков, принимающих препарат Риалтрис, рекомендуется систематический контроль роста.

Сонливость

В клинических исследованиях при применении препарата Риалтрис были зарегистрированы случаи сонливости. Следует воздерживаться от участия в опасных видах деятельности, требующих усиленной концентрации внимания и координации движений, таких как работа с механизмами или управление транспортными средствами. Следует избегать одновременного применения препарата Риалтрис и алкоголя или приема других веществ, угнетающих ЦНС, в связи с усилением вероятности снижения концентрации внимания и ухудшения функции ЦНС.

Воздействие вспомогательных веществ

Препарат Риалтрис содержит бензалкония хлорид, который может вызывать кожные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения препарата Риалтрис следует воздержаться от участия в опасных видах деятельности, требующих усиленной концентрации внимания и координации движений, таких как работа с механизмами или вождение транспортного средства.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, например, ацетилсалициловая кислота более 3 г/сут, возможно уменьшение гипотензивного действия кандесартана.

Одновременное применение комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид с другими антигипертензивными средствами усиливает гипотензивный эффект.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС.

Кандесартан+гидрохлоротиазид не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (например, вилдаглиптин) возможно повышение риска развития отека Квинке.

Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия, может усиливаться другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии, такими как диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные приемом диуретических препаратов, предрасполагают к развитию кардиотоксического эффекта сердечных гликозидов и антиаритмических препаратов. При приеме комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид параллельно с такими препаратами требуется контроль содержания калия в плазме крови.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты гидрохлоротиазида уменьшаются при одновременном применении НПВС.

Всасывание гидрохлоротиазида уменьшается при применении колестипола, колестирамина.

Действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Тиазидные диуретики могут вызывать повышение содержания кальция в плазме крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости применения кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D следует контролировать содержание кальция в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Тиазидные диуретики усиливают гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, биперидин) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ. Тиазидные диуретики могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.

Тиазидные диуретики способны замедлить выведение цитостатических препаратов (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.

Риск гипокалиемии может увеличиться при одновременном приеме ГКС или АКТГ.

На фоне применения данной комбинации возможно увеличение частоты развития ортостатической артериальной гипотензии при употреблении алкоголя, применения барбитуратов или общих анестетиков.

При лечении тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе, в связи с чем может потребоваться подбор дозы гипогликемических препаратов (в т. ч. инсулина).

Гидрохлоротиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного наполнителя.

Соответствующие исследования лекарственного взаимодействия препарата Риалтрис не проводились. Предполагается, что все виды лекарственного взаимодействия комбинации мометазона фуроата и олопатадина будут аналогичны таковым при применении каждого из компонентов отдельно, поскольку какие-либо фармакокинетическое взаимодействие между мометазона фуроатом и олопатадином при совместном применении не наблюдалось.

Мометазона фуроат

В исследованиях у всех испытуемых животных мометазона фуроат, компонент препарата Риалтрис, в основном подвергался интенсивному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. В исследованиях in vitro была подтверждена основная роль цитохрома Р450 CYP3A4 в метаболизме мометазона фуроата. Совместное применение препарата Риалтрис и ингибиторов CYP3A4 может угнетать метаболизм, а также увеличивать системную экспозицию мометазона фуроата и потенциально повышать риск развития нежелательных реакций системных ГКС.

В случае необходимости совместного применения препарата Риалтрис и длительной терапии кетоконазолом или другими известными сильными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром, препаратами, содержащими кобицистат, атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, саквинавиром, телитромицином) следует соблюдать осторожность. Необходимо сопоставить пользу совместного применения и риск системного воздействия ГКС, при этом за пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение для выявления нежелательных реакций системных ГКС.

Олопатадин

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами печеночных ферментов не предполагаются, поскольку олопатадин выводится преимущественно почками. In vitro олопатадин не оказывал ингибирующего влияния на метаболизм специфических субстратов ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. В связи с умеренной способностью олопатадина связывать белки (55%) лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из связи с белками плазмы, также не ожидается.

Случаев передозировки при применении препарата Риалтрис не зарегистрировано. Следовательно, данные об эффектах острой или хронической передозировки препарата Риалтрис отсутствуют. В состав препарата Риалтрис входят мометазона фуроат и олопатадина гидрохлорид, поэтому риски, связанные с передозировкой данных веществ при их самостоятельном применении применимы к препарату Риалтрис.

Острая передозировка при использовании данной лекарственной формы маловероятна, поскольку 1 флакон препарата Риалтрис содержит около 6 мг мометазона фуроата и 160 мг олопатадина гидрохлорида.

Мометазона фуроат

При длительном применении ГКС в высоких дозах, а также при одновременном применении нескольких ГКС возможно угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вследствие низкой системной биодоступности препарата (< 1%, при чувствительности метода определения 0.25 пг/мл) маловероятно, что при случайной или намеренной передозировке потребуется принятие каких-либо мер помимо наблюдения с возможным последующим возобновлением приема препарата в рекомендованной дозе. В случае передозировки необходимо обратиться к врачу.

Олопатадин

Симптомы передозировки олопатадина могут включать сонливость у взрослых, а у подростков - возбуждение и беспокойство вначале, а затем сонливость. Специфический антидот олопатадина гидрохлорид неизвестен. При передозировке рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение с учетом всех параллельно принимаемых препаратов.

Не было летальных случаев при интраназальном применении в дозе 3.6 мг/кг (примерно в 6 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 7 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м²) у крыс или при пероральном применении у собак в дозе 5 г/кг (примерно в 28000 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 33000 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м²). Доза половинной выживаемости при пероральном применении у мышей и крыс, составляла 1490 и 3870 мг/кг соответственно (примерно в 1200 и 6500 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 1500 и 7700 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м² соответственно).