Амбробене и Гидроксиэтилкрахмал

Раствор для инъекций применяется при заболеваниях дыхательных путей с выделением вязкой мокроты и с затруднением отхождения мокроты в тех случаях, когда необходимо получить быстрый терапевтический эффект или невозможен прием препарата внутрь:

• острые и хронические бронхиты;
• пневмония;
• бронхиальная астма;
• бронхоэктатическая болезнь;
• стимуляция синтеза сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных детей и новорожденных (в составе комплексной терапии).

Раствор для приема внутрь и ингаляций применяется при заболеваниях дыхательных путей с выделением вязкой мокроты и с затруднением отхождения мокроты:

• острые и хронические бронхиты;
• пневмония;
• бронхиальная астма;
• бронхоэктатическая болезнь.

Раствор для приема внутрь и ингаляций принимают внутрь после еды с достаточным количеством жидкости (вода, сок, чай) с помощью мерного стаканчика.

1 мл раствора содержит 7.5 мг амброксола.

Детям в возрасте до 2 лет назначают препарат по 1 мл раствора 2 раза/сут (15 мг/сут).

Детям в возрасте от 2 до 6 лет назначают препарат по 1 мл раствора 3 раза/сут (22.5 мг/сут).

Детям в возрасте от 6 до 12 лет назначают препарат по 2 мл раствора 2-3 раза/сут (30-45 мг/сут).

Взрослым и подросткам в первые 2-3 дня назначают по 4 мл раствора 3 раза/сут (90 мг/сут). В последующие дни - по 4 мл 2 раза/сут (60 мг/сут).

При применении Амбробене в виде ингаляций используют любое современное оборудование (кроме паровых ингаляций). Перед ингаляцией препарат следует смешать с 0.9% раствором натрия хлорида (для оптимального увлажнения воздуха можно развести в соотношении 1:1) и подогревается до температуры тела. Ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания, чтобы не спровоцировать кашлевые толчки.

Пациентам с бронхиальной астмой во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма перед ингаляцией амброксола следует применять бронхолитики.

Детям в возрасте до 2 лет ингалируют по 1 мл раствора 1-2 раза/сут (7.5-15 мг/сут).

Детям в возрасте от 2 до 6 лет ингалируют по 2 мл раствора 1-2 раза/сут (15-30 мг/сут).

Взрослым и детям в возрасте старше 6 лет ингалируют по 2-3 мл раствора 1-2 раза/сут (15-45 мг/сут).

Раствор для инъекций следует вводить в/в (медленно струйно или капельно). В качестве растворителя применяют 0.9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, раствор Рингер-Локка или другой базисный раствор с рН не выше 6.3.

Детям обычно препарат назначают в суточной дозе из расчета 1.2-1.6 мг/кг массы тела.

Детям в возрасте до 2 лет назначают по 1 мл (1/2 амп.) 2 раза/сут (15 мг/сут).

Детям в возрасте от 2 до 6 лет назначают по 1 мл (1/2 амп.) 3 раза/сут (22.5 мг/сут).

Детям в возрасте старше 6 лет назначают по 2 мл (1 амп.) 2-3 раза/сут (30-45 мг/сут).

Взрослым назначают по 1 амп. 2-3 раза/сут (30-45 мг/сут). В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 2 амп. 2-3 раза/сут (60-90 мг/сут).

При респираторном дистресс-синдроме у новорожденных и недоношенных детей суточная доза препарата составляет 30 мг и, как правило, распределяется на 4 отдельных введения.

Инъекции прекращают после исчезновения острых проявлений заболевания и переходят на прием внутрь других лекарственных форм Амбробене.

Лечение детей в возрасте до 2 лет следует проводить только под контролем врача.

Во время применения препарата рекомендуется обильное питье.

Продолжительность курса лечения зависит от особенностей течения заболевания. Не рекомендуется применять препарат без врачебного назначения более 4-5 дней.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности нарушений гемодинамики, клинической ситуации. Суточную дозу и скорость введения рассчитывают в зависимости от величины кровопотери, показателей гемоглобина и гематокрита. Вводят в/в, капельно.

Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Лечение следует проводить при постоянном гемодинамическом мониторинге; по достижении целевых гемодинамических показателей инфузию следует прекратить.

• I триместр беременности;
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для таблеток);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением моторной функции бронхов и повышенным образованием мокроты (при синдроме неподвижных ресничек), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, во II и III триместрах беременности, в период лактации.

Пациентам с нарушениями функции почек или тяжелыми заболеваниями печени Амбробене следует назначать с особой осторожностью, при этом пациенты должны соблюдать большие интервалы между приемами или принимать препарат в меньшей дозе.

Повышенная чувствительность к ГЭК; ожоги, сепсис, внутричерепная гипертензия, артериальная гипертензия, продолжающееся внутричерепное или внутримозговое кровотечение, хроническая сердечная недостаточность, почечная недостаточность или проведение заместительной почечной терапии, тяжелая печеночная недостаточность, отек легких, состояние после трансплантации органов, гипергидратация, гиперволемия, дегидратация, тяжелая коагулопатия, тяжелая гиперхлоремия или тяжелая гипернатриемия, гипокалиемия, гемодиализ; детский и подростковый возраст до 18 лет; I триместр беременности.

Не применять при открытых операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Противопоказано применение у пациентов реанимационного профиля (обычно находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии).

С осторожностью: компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия, пациенты, подвергшиеся хирургическому вмешательству и/или с наличием травмы, пожилой возраст, II-III триместры беременности; период грудного вскармливания.

Со стороны пищеварительной системы: редко - слюнотечение, гастралгия, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны дыхательной системы: редко - сухость во рту и дыхательных путях, ринорея.

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, ангионевротический отек лица, нарушение дыхания, температурная реакция с ознобом; в отдельных случаях - контактный дерматит; зафиксирован один случай развития анафилактического шока.

Прочие: слабость, головная боль, дизурия, экзантема.

При быстром в/в введении: интенсивные головные боли, чувство усталости и тяжести в ногах, оцепенение, повышение АД, одышка, гипертермия, озноб.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение гематокрита, гипопротеинемия; часто - нарушения системы свертывания крови, увеличение времени кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции различной степени тяжести.

Аллергические реакции: возможны анафилактоидные реакции различной степени тяжести, характерные для всех коллоидных растворов. Эти реакции проявляются в виде внезапного покраснения лица и шеи, снижения АД, шока, остановки дыхания и прекращения сердечной деятельности.

Общие реакции: часто - зуд, трудно поддающийся лечению (при длительном введении в средних и высоких дозах). Зуд может продолжаться в течение недели после прекращения терапии и даже в течение нескольких месяцев и быть высокоинтенсивным.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности амилазы в плазме, не связанное с нарушением функции поджелудочной железы. Гиперамилаземия развивается вследствие формирования комплекса гидроксиэтилкрахмал-амилаза, который не выводится почками.

Муколитический и отхаркивающий препарат.

Амброксол представляет собой бензиламин - метаболит бромгексина. Отличается от бромгексина отсутствием метильной группы и наличием гидроксильной группы в пара-транс положении циклогексильного кольца. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием.

После приема внутрь действие наступает через 30 мин и продолжается в течение 6-12 ч (в зависимости от принятой дозы).

Доклинические исследования показали, что амброксол стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов. Активируя клетки реснитчатого эпителия и снижая вязкость мокроты, улучшает мукоцилиарный транспорт.

Амброксол активирует образование сурфактанта, оказывая прямое воздействие на альвеолярные пневмоциты 2 типа и клетки Клара мелких дыхательных путей.

Исследования на клеточных культурах и исследования in vivo на животных показали, что амброксол стимулирует образование и секрецию вещества (сурфактанта), активного на поверхности альвеол и бронхов эмбриона и взрослого.

Также при доклинических исследованиях был доказан антиоксидантный эффект амброксола.

Амброксол при совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин и доксициклин) увеличивает их концентрацию в мокроте и бронхиальном секрете.

Плазмозамещающее средство, гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК). ГЭК - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы, которое получают путем гидроксиэтилирования амилопектина - природного полисахарида, содержащегося в кукурузе восковой спелости. Амилопектин быстро гидролизуется в крови, время его присутствия в кровеносном русле составляет около 20 мин. Для повышения стабильности и увеличения длительности действия амилопектин подвергают гидроксиэтилированию. Глубина этого процесса характеризуется степенью замещения.

Интенсивность и длительность объемзамещающего действия препаратов ГЭК определяются молекулярной массой и степенью замещения субстанции ГЭК. Чем выше степень замещения, тем дольше сохраняется ГЭК в циркулирующей крови

Гидроксиэтилкрахмал 130/0.4 представляет собой изоонкотический плазмозамещающий раствор, благодаря чему при его введении объем внутрисосудистой жидкости увеличивается пропорционально введенному объему препарата. Степень молярного замещения гидроксиэтильных групп данного ГЭК составляет 0.4, средняя молекулярная масса - 130 000 Да.

Инфузия 500 мл лекарственного средства в течение 30 минут приводит к платообразному увеличению ОЦК приблизительно на 100% от введенного объема, сохраняющегося на протяжении 4-6 ч. При восполнении гиповолемии препаратом терапевтический эффект сохраняется не менее 6 ч.

Стойкий волемический эффект препарата составляет 100 % в течение 4 ч с момента введения препарата в сосудистое русло. Терапевтический эффект продолжается до 6 ч.

Всасывание, распределение, метаболизм

При приеме внутрь амброксол практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 1-3 ч после приема внутрь. Из-за пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность амброксола после приема внутрь снижается приблизительно на 1/3. Образующиеся в связи с этим метаболиты (такие как дибромоантраниловая кислота, глюкурониды) элиминируются почками.

Связывание белками плазмы составляет около 85% (80-90%).

Амброксол проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер, а также выделяется с грудным молоком.

Выведение

T_1/2 из плазмы составляет от 7 до 12 ч. Суммарный T_1/2 амброксола и его метаболитов составляет приблизительно 22 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов - 90%, менее 10% выводится в неизмененном виде.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, большой V_d и медленное перераспределение из тканей в кровь, существенного выведения амброксола при диализе или форсированном диурезе не происходит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени клиренс амброксола уменьшается на 20-40%.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек T_1/2 метаболитов амброксола увеличивается.

Фармакокинетика ГЭК имеет сложный характер и зависит от молекулярного веса, степени молярного замещения и характера замещения С2/С6 гидроксильными группами.

После однократного введения 500 мл препарата Т_1/2 его из плазмы крови в первой фазе выведения составляет 1.4 ч, а во второй - 12.1 ч и возвращается к исходным значениям через 24 ч.

При многократном введении по 500 мл 6% раствора ГЭК 130/0.4 в течение 10 дней существенное накопление ГЭК в плазме крови не обнаружено. Гидроксиэтилкрахмал гидролизуется сывороточной амилазой, а также метаболизируется почками.
Через 24 ч около 50% гидроксиэтилкрахмала выводится с мочой. Т_1/2 составляет около 3-6 ч.

После введения 500 мл раствора ГЭК 130/0.4 плазменный клиренс составляет 31.4 мл/мин.

Гидроксиэтилкрахмал не подвергается диализу.

Недостаточно данных относительно применения амброксола при беременности, особенно в первые 28 недель. Применение Амбробене во II и III триместрах беременности возможно только по назначению врача, после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

Применение препарата у женщин в период лактации изучено недостаточно, поэтому прием Амбробене возможен только по назначению врача, после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного эффекта; показано, что амброксол выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение в I триместре беременности. Во II-III триместрах беременности применение возможно только по жизненным показаниям, в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении пентакрахмала при беременности необходимо учитывать риск возникновения анафилактических реакций и возможный риск поражения головного мозга плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат в форме таблеток и раствора для инъекций противопоказан к применению у детей в возрасте до 6 лет.
Препарат в форме капсул ретард противопоказан к применению у детей в возрасте до 12 лет.

Лечение детей в возрасте до 2 лет следует проводить только под контролем врача.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пожилым пациентам необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Не следует комбинировать с противокашлевыми лекарственными средствами, затрудняющими выведение мокроты.

Крайне редко наблюдались кожные реакции в тяжелой форме, такие как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла, при применении амброксола. При изменении кожных покровов или слизистых оболочек пациент должен срочно обратиться к врачу и прекратить прием препарата.

При применении Амбробене в форме сиропа следует учитывать, что калорийность составляет 2.6 ккал/г сорбитола. Сорбитол может оказывать легкое слабительное действие. 1 мерный стаканчик (5 мл сиропа) содержит 2.1 г сорбитола, что соответствует 0.18 ХЕ.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 2 лет применение препарата Амбробене в форме сиропа возможно только по назначению врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к вождению транспорта и управлению машинами и механизмами до настоящего времени не известно.

Рекомендуется соблюдать особую осторожность у пациентов с нарушениями свертываемости крови, сердечной недостаточностью легкой и средней степени, почечной недостаточностью и хроническими заболеваниями печени.

Применение ГЭК следует отменить при первых признаках поражения почек, коагулопатии.

Рекомендуется осуществлять контроль за состоянием функции почек в течение не менее 90 дней после окончания применения ГЭК.

В случае возникновения анафилактоидных/анафилактических реакций необходимо оказание срочной реанимационной помощи в соответствии с действующими рекомендациями. Механизм развития анафилактоидных реакций после введения препаратов гидроксиэтилированного крахмала до конца не установлен.

У пациентов, которым проводится операция на открытом сердце с применением системы искусственного кровообращения, использование гидроксиэтилкрахмала не рекомендуется в связи с риском возникновения массивного кровотечения.

При лечении пациентов с гиповолемией необходимо избегать тяжелой гемодилюции. В случае повторного применения необходимо тщательно контролировать параметры свертываемости крови.

Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пациентам пожилого возраста, у которых более вероятно наличие сердечной и/или почечной недостаточности, необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Следует тщательно оценить целесообразность применения ГЭК для лечения гиповолемии и осуществлять мониторинг гемодинамических параметров для контроля достижения необходимого эффекта и определения дозы используемого препарата. Необходимо избегать перегрузки объемом, связанной с передозировкой препаратом или с высокой скоростью инфузии. Дозу препарата необходимо подбирать с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы. Следует тщательно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, водный баланс и функцию почек.

При быстром введении в больших объемах возможно развитие острой левожелудочковой недостаточности и отека легких, нарушение свертывания крови. При появлении жалоб на чувство стеснения в груди, затруднения дыхания, боли в пояснице, возникновении озноба, цианоза, нарушения кровообращения и дыхания необходимо прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию.

В связи с возможным риском анафилактоидных реакций необходимо соблюдать осторожность при введении препарата пациентам, которые ранее получили терапию ГЭК.

При повторном введении рекомендуется контролировать свертывание крови.

При гипофибриногенемии ГЭК 130/0.4 с целью восполнения ОЦК следует вводить только при угрожающих жизни состояниях.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с геморрагическим диатезом на фоне гипернатриемии и дегидратации.

При гематокрите менее 30% рекомендуется одновременное введение эритроцитарной массы или цельной крови.

Во время лечения следует контролировать функцию почек и поддерживать адекватную гидратацию.

Применение ГЭК может привести к ложноположительной реакции на допинг.

Одновременное применение Амбробене с лекарственными средствами, обладающими противокашлевой активностью (например, содержащими кодеин), не рекомендуется из-за затруднения выведения мокроты из бронхов на фоне уменьшения кашля.

Одновременное применение Амбробене с антибиотиками (в т.ч. амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин) улучшает поступление антибиотиков в легочные пути. Подобное взаимодействие с доксициклином широко используется в терапевтических целях.

Нельзя использовать для инъекции смеси Амбробене с растворами, имеющими рН выше 6.3.

При одновременном применении с аминогликозидами увеличивается риск нефротоксичности, поэтому рекомендуется избегать одновременного длительного применения пентакрахмала и аминогликозидов.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения.

Пентакрахмал несовместим с растворами других лекарственных средств.

Симптомы: симптомов интоксикации при передозировке амброксола не выявлено. Имеются сведения о нервном возбуждении и диарее. Амброксол хорошо переносится при приеме внутрь в дозе до 25 мг/кг/сут. В случае тяжелой передозировки возможны повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, снижение АД.

Лечение: методы интенсивной терапии, такие как вызывание рвоты, промывание желудка, следует применять только в случаях тяжелой передозировки, в первые 1-2 ч после приема препарата. Показано симптоматическое лечение.