Кандесартан и Эксхол

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ ≤40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Кандесартан-СЗ составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Кандесартан-СЗ не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг). Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта препарата. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 4 мг 1 раз/сут (1/2 таб. по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Кандесартан-СЗ противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Применение препарата Кандесартан-СЗ совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) могут усилить антигипертензивный эффект препарата Кандесартан-СЗ.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Кандесартан-СЗ составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг) 1 раз/сут. Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек или печени не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Кандесартан-СЗ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Кандесартан-СЗ можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Растворение холестериновых камней желчного пузыря

Рекомендованная доза препарата Эксхол составляет 10 мг/кг массы тела в сутки.

Вся суточная доза принимается однократно на ночь. Курс лечения - 6 -12 месяцев. Для профилактики повторного образования камней рекомендуется прием препарата в течение еще нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

По 250 мг/сут, перед сном. Курс лечения - от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет 10-15 мг/кг/сут (при необходимости - до 20 мг/кг) в 2-3 приема в первые 3 месяца лечения. После улучшения "печеночных" показателей суточную дозу можно применять 1 раз вечером. Продолжительность курса лечения не ограничена. В редких случаях в начале могут ухудшиться клинические симптомы (участится зуд). В этом случае следует уменьшить суточную дозу, а далее постепенно повышать дозировку (еженедельно увеличивая суточную дозу) до тех пор, пока не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

При хронических гепатитах различного генеза, неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени препарат Эксхол назначают суточной дозе 10-15 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в 2-3 приема, непрерывно в течение длительного времени (6-12 месяцев и более).

При первичном склерозирующем холангите и кистозном фиброзе (муковисцидозе)

При первичном склерозирующем холангите: 12-15 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) массы тела в сутки 2-3 приема. Длительность применения - от 6 месяцев до нескольких лет.

При кистозном фиброзе (муковисцидозе): по 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема. Длительность применения - от 6 месяцев до нескольких лет.

При дискинезии желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

При невозможности выполнения режима дозирования рекомендуется использовать лекарственную форму капсулы, Эксхол, 250 мг.

Детям старше 3 лет урсодезоксихолевую кислоту назначают индивидуально, из расчета 10-20 мг/кг/сут.

• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к кандесартана цилексетилу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, гемодинамически значимым стенозом аортального и митрального клапана, после пересадки почки в анамнезе, у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и ИБС, гиперкалиемией, со сниженным ОЦК, первичным гиперальдостеронизмом (отсутствует достаточное количество данных по клиническим исследованиям), гипертрофической кардиомиопатией.

Повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте и другим желчным кислотам; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков, и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного протока или пузырного протока), частые эпизоды желчной колики; неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов на фоне приема препарата Кандесартан-СЗ не зависела от дозы препарата, пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана цилексетила (3.1%) и плацебо (3.2%). В ходе объединенного анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана цилексетила. Описанные побочные эффекты наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо. По этому определению наиболее часто отмечали головокружение/вертиго, головную боль и респираторные инфекции.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - респираторные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушения функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: часто - боль в спине, слабость.

Лабораторные показатели: в целом при применении препарата Кандесартан-СЗ не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение гемоглобина. Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении препарата Кандесартан-СЗ в сравнении с плацебо (1.3% против 0.5%). При применении препарата Кандесартан-СЗ обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные эффекты, выявленные на фоне применения препарата Кандесартан-СЗ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента.

В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение кандесартана в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы кандесартана цилексетила, и 16.1% пациентов из группы плацебо прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были гиперкалиемия, выраженное снижение АД и нарушение функции почек. Эти явления были более частыми у пациентов старше 70 лет, пациентов с сахарным диабетом или получающих другие препараты, влияющие на РААС, в частности, ингибитор АПФ и/или спиронолактон.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень редко - боль в спине, слабость.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия. Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

Классификация ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) частоты развития побочных эффектов: часто - от >1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от >1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от >1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01%).

Со стороны ЖКТ: часто - неоформленный стул, диарея (может быть дозозависимой); очень редко - при лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени (проходит после отмены препарата).

Со стороны печени и желчевыводящий путей: очень редко - кальцинирование желчных камней, при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза - декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожных покровов: очень редко - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (AT₁-рецепторов). Кандесартан не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение активности ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением ОПСС, без изменения ЧСС. Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отмены (синдром "рикошета") после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартана цилексетил, назначаемый 1 раз/сут, обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению антигипертензивного действия.

Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида (или амлодипина) хорошо переносится.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов. Кандесартана цилексетил увеличивает почечный кровоток и не изменяет или же повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг в течение 12 недель не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%), прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению уровня альдостерона.

Гепатопротекторное средство, оказывает так же желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран (гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ), стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуностимулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у пациентов с первичным биллиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов и др.).

Всасывание и распределение

Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активное вещество - кандесартан посредством эфирного гидролиза при всасывании из пищеварительного тракта, прочно связывается с АТ₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность препарата в форме таблеток по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток составляет 14%. C_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема препарата в форме таблеток. При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Кандесартан активно связывается с белками плазмы крови (>99%). V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг. Кумуляция в организме не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. Т_1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приеме внутрь радиоактивно-меченного кандесартана цилексетила около 26% от введенного количества выводится почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80% соответственно по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата Кандесартан-СЗ не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивался в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

В двух исследованиях с участием пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение среднего значения AUC кандесартана примерно на 20% в одном исследовании и на 80% - в другом. Опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует.

УДХК абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. C_max в плазме крови при приеме внутрь 50 мг через 30, 60, 90 мин - 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. C_max достигается через 1-3 ч. Связь с белками плазмы высокая - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации УДХК в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при первичном прохождении через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество не всосавшейся УДХК поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7- дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Беременность

Применение препарата Кандесартан-СЗ во время беременности противопоказано. Пациентки, принимающие препарат Кандесартан-СЗ, должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы они могли обсудить альтернативные варианты терапии со своим лечащим врачом. В случае наступления беременности терапию препаратом Кандесартан-СЗ следует немедленно прекратить и, при необходимости, назначить альтернативное лечение.

Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода, при применении препарата во время беременности.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей, препарат Кандесартан-СЗ не следует применять в период грудного вскармливания.

Урсодезоксихолевую кислоту не следует применять при беременности.

Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможную беременность.

Возможно применение при в период грудного вскармливания по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказан к применению при неудачно выполненной портоэнтеростомии или в случае отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов урсодезоксихолевой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм урсодезоксихолевой кислоты.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний. Необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Кандесартан-СЗ, как и при применении других средств, влияющих на РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. При применении препарата Кандесартан-СЗ у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности ограничен (КК менее 15 мл/мин). Таким пациентам следует осторожно титровать дозу препарата Кандесартан-СЗ под тщательным контролем АД.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек.

При повышении дозы препарата Кандесартан-СЗ также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.

В клинические исследования препарата при хронической сердечной недостаточности не включались пациенты с концентрацией креатинина >265 мкмоль/л (>3 мг/дл).

Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности

При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Гемодиализ

Во время гемодиализа АД может особенно чувствительно реагировать на блокирование АТ₁-рецепторов вследствие снижения объема плазмы крови и активации РААС. В связи с этим пациентам, находящимся на гемодиализе, следует осторожно титровать препарат Кандесартан-СЗ под тщательным контролем АД.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Пересадка почки

Клинический опыт применения кандесартана у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Кандесартан-СЗ может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Двойная блокада РААС

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана цилексетила и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

При назначении препарата Кандесартан-СЗ, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим Кандесартан-СЗ не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное назначение препарата Кандесартан-СЗ с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Кандесартан-СЗ, может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата Кандесартан-СЗ пациентам с хронической сердечной недостаточностью рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных средств сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза, при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении препарата может наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость.

Для успешного растворения желчных камней необходимо, чтобы камни были чисто холестериновые, размером не более 15-20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и быть заполнен камнями не более чем на половину, желчевыводящие пути должны полностью сохранять свою функцию.

В течение первых трех месяцев лечения необходим контроль активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ, гамма- глутаминтрансферазы (ГГТ), концентрации билирубина в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца.

Холицистографию следует проводить каждые 4 недели в первые 3 месяца лечения, в дальнейшем - каждые 3 месяца. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 месяцев в ходе ультразвукового и рентгенологического исследований желчевыводящих путей в течении первого года терапии.

Обнаружение во время лечения невизуализируемого желчного пузыря является свидетельством того, что полного растворения конкрементов не произошло, и лечение следует прекратить. В случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик препарат Эксхол применять не следует. Если в течение 6-12 месяцев после начала терапии частичного растворения конкрементов не произошло, маловероятно, что лечение будет эффективным. После полного растворения конкрементов рекомендуется продолжать применение в течение по крайней мере 3 месяцев, для того чтобы способствовать растворению остатков конкрементов, размеры которых слишком малы для их обнаружения и для профилактики рецидива камнеобразования.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозировку препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

В случае необходимости длительной терапии высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (до 30 мг/кг/сут), применение препарата может привести к развитию серьезных побочных явлений у пациентов с первичным склерозирующим холангитом.

Влияние на способность управлять транспортным средством и другими механизмами

При применении препарата Эксхол влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами не выявлено.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изоферментом CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение препарата Кандесартан-СЗ с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин) может приводить к развитию гиперкалиемии.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта. Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.

Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

При одновременном применении колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), уменьшают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, снижают ее эффективность. При необходимости одновременного применения данных средств, их следует принимать как минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости скорректировать его дозу при применении данной комбинации.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота снижает С_max и AUC нитрендипина. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение и тахикардия, также может проявиться брадикардия. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженной артериальной гипотензии необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента, приподнять ножной конец кровати. При необходимости следует увеличить объем циркулирующей плазмы, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа маловероятно.

Случаев передозировки не выявлено. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.