Кандитрал и Нейродикловит

Поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз;
• криптококкоз, включая криптококковый менингит (у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС Кандитрал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны);
• гистоплазмоз;
• бластомикоз;
• споротрихоз;
• паракокцидиоидомикоз;
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

• болевой синдром при воспалениях неревматической природы;
• воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника:
  • хронический полиартрит;
  • остеоартрит;
  • спондилоартрит;
  • анкилозирующий спондилез (Болезнь Бехтерева);
  • остеоартроз;
• острый подагрический артрит;
• невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, люмбоишиалгия, радикулит).

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Кандитрал сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами, плесневыми грибами

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальный клинический и микологический эффект достигается через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения инфекций ногтей.

Системные микозы

* Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Данные о применении препарата Кандитрал , капсулы, для лечения детей ограничены. Применение препарата для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Данные о применении препарата Кандитрал , капсулы, для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется применять препарат для лечения пациентов данной категории только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Данные о применении итраконазола в форме капсул у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Данные о применении итраконазола в форме капсул у пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая большим количеством жидкости, желательно перед приемом пищи. Нельзя делить или разжевывать капсулы.

В зависимости от тяжести заболевания рекомендуемая доза препарата Нейродикловит составляет от 1 до 3 капс./сут, что эквивалентно 50-150 мг диклофенака в день.

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Для начальной терапии рекомендуемая доза составляет от 100 до 150 мг диклофенака натрия (по 1 капс. 2-3 раза/сут).

Как правило, поддерживающая доза - 1 капс. 1 или 2 раза/сут является достаточной.

Не следует превышать максимальную суточную дозу - 3 капс./сут.

Длительность терапии зависит от характера и тяжести заболевания и устанавливается врачом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени противопоказано.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) требуется особая осторожность из-за возможного наличия сопутствующих заболеваний или недостаточной массы тела. Рекомендуется использовать самые низкие эффективные дозы у ослабленных пожилых пациентов или пациентов с низкой массой тела.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

• гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
• одновременный прием препаратов субстратов изофермента СYР3А4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), таких как:
  • Левацетилметадол, метадон;
  • дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
  • телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
  • тикагрелор;
  • галофантрин;
  • астемизол, мизоластин, терфенадин;
  • алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
  • иринотекан;
  • луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
  • бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
  • ивабрадин, ранолазин;
  • эплеренон;
  • цизаприд, домперидон;
  • ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
  • фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
  • колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
• хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций (см. раздел "Особые указания");
• непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: при циррозе печени; тяжелых нарушениях функции печени и почек; гиперчувствительности к другим азолам; у пожилых пациентов; у детей (см. также раздел "Особые указания").

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение из органов ЖКТ, перфорация органов ЖКТ;
• рецидивирующая пептическая язвенная болезнь или кровотечение (наличие в анамнезе двух или более эпизодов прободения или кровотечений);
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предшествующей терапией или приемом НПВП;
• хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс II-IV по классификации NYHA;
• клинически подтвержденная ИБС;
• заболевания периферических артерий и сосудов головного мозга;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• цереброваскулярное кровотечение или другие виды острых кровотечений;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• гематологические заболевания (например, нарушения кроветворения, поражение костного мозга, порфирия, геморрагический диатез);
• активное заболевание печени, печеночная недостаточность;
• прогрессирующее заболевание почек, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• пациенты с окклюзией периферических артерий;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;

• повышенная чувствительность к диклофенаку или другим компонентам препарата, в т.ч. другим НПВП или витаминам.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, язвенный колит и болезнь Крона вне обострения, наличие инфекции Helicobacter pylori, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (старше 65 лет) (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная масса, сезонный аллергический ринит, отек слизистой оболочки носовой полости (в т.ч. с носовыми полипами), ХОБЛ, хронические инфекционные заболевания дыхательных путей (особенно ассоциированные с аллергическими ринитоподобными симптомами), цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антигипертензивных препаратов, диуретиков.

Побочные действия препарата классифицированы по системам органов в зависимости от частоты встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола в форме капсул изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли итраконазол в форме капсул, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - гипестезия, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко - дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушение менструального цикла; редко - эректильная дисфункция.

Прочие: редко - отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для в/в введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственного формы раствор для в/в введения).

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Прочие: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола в форме капсул оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу, с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола после регистрации.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - тремор.

Со стороны органа зрения: очень редко - нечеткое зрение, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: очень редко - повышение активности КФК крови.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Побочные эффекты, связанные с диклофенаком

Наиболее частыми побочными эффектами оказались нарушения со стороны ЖКТ, включая образования пептических язв. перфорации и желудочно-кишечные кровотечения, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов.

После применения НПВП описано появление тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, крови в кале, кровавой рвоты, афтозного стоматита, обострение язвенного колита или болезни Крона (см. раздел "Особые указания"). Развитие гастрита встречалось реже.

В связи с применением НПВП описано развитие отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, васкулит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - ингибирование агрегации тромбоцитов, риск кровотечений, тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, усталость, сонливость; очень редко - парестезия, нарушения вкуса, ухудшение памяти, судороги, тремор, тревожность, асептический менингит, цереброваскулярные явления; частота неизвестна - длительное ежедневное применение (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 50 мг, может вызвать периферическую сенсорную невропатию.

Психические нарушения: очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психотические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (расплывчатое зрение, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - преходящее нарушение слуха и лабиринтные нарушения.

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, незначительное кровотечение; часто - диспепсия, боль в эпигастральной области, метеоризм, потеря аппетита, ощущение вздутия живота; редко - гастрит, желудочно-кишечные кровотечения (включая скрытые), геморрагическая диарея, кровь в кале, пептические язвы (сопровождающиеся и не сопровождающиеся кровотечением и/или перфорацией), кровавая рвота; очень редко - жалобы на симптомы в нижней части живота (включая неспецифический геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, поражения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур кишечника, панкреатит; частота неизвестна - ишемический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения со стороны печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз); нечасто - гепатит, желтуха; очень редко - молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, обратимая алопеция, экзема, эритема, пурпура (включая аллергическую пурпуру), синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, светочувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - обострение инфекционного воспаления.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая артериальную гипотензию, шок); очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Результаты клинических и эпидемиологические исследований неизменно указывают на повышенный риск артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанный с применением диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и на протяжении длительного времени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

При возникновении какого-либо из следующих симптомов потенциально опасных побочных эффектов пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу:

• дискомфорт в желудке, изжога или боль в желудке;
• рвота с кровью, черный стул или гематурия;
• кожные реакции, такие как сыпь или зуд;
• затрудненное дыхание, одышка, отек лица или других частей головы;
• окрашивание кожи или склер глаз в желтый цвет;
• выраженная усталость с потерей аппетита;
• постоянные боли в горле, поражения во рту, истощение или лихорадка;
• носовое кровотечение, кровоизлияние в кожу;
• отек лица, ног или стоп;
• уменьшение экскреции мочи в сочетании с выраженным истощением;
• сильная головная боль или ригидность затылочных мышц;
• боль в грудной клетке;
• помутнение сознания.

Итраконазол – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола – основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

• дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
• дрожжеподобными грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий НПВП (диклофенак) и витамины группы В.

Диклофенак обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Неселективно ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов, являющихся основным звеном в развитии воспаления.

При применении препарата отмечен выраженный анальгезирующий эффект при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. При посттравматических воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боль (как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек.

Тиамин (витамин В₁) в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин В₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях. Участвует в биосинтезе многих нейромедиаторов - таких как допамин, серотонин, норадреналин, адреналин, гистамин и ГАМК.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе (синтез нуклеиновых кислот и липидный состав цереброзидов и фосфолипидов). Коферментные формы цианокобаламина - метилкобаламин и аденозилкобаламин необходимы для репликации и роста клеток.

Комбинация витаминов группы В потенцирует анальгезирующее действие диклофенака.

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. C_ss итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения C_max итраконазола и AUC при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (C_ss,max) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз/сут. Конечный Т_1/2 обычно составляет 16-28 ч при однократном приеме и 34-42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Всасывание

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоновой помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме капсул итраконазола одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме капсул итраконазола в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н₂-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием капсул итраконазола при приеме только данного препарата.

Распределение

Итраконазол на 99.8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, СYР3А4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Выведение

На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя С_mах итраконазола в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний Т_1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Нарушение функции почек. Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний КК составлял 13 мл/мин × 1.73 м², системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Т_mах, С_max и AUC_0-8ч).

После однократного в/в введения препарата конечный Т_1/2 итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как КК 50-79 мл/мин), средним (КК 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (КК < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном применении итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на Т_1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены.

Диклофенак

Всасывание

После приема внутрь диклофенак всасывается полностью. Пища замедляет скорость абсорбции на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%.

C_max 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л) достигается примерно через 2 ч после перорального приема в дозе 50 мг. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины дозы препарата. В случае приема капсулы во время или после еды, прохождение через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Т.к. около половины диклофенака подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень, AUC в случае применения препарата внутрь или ректально почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

Изменение показателей фармакокинетики диклофенака при повторном введении не отмечается. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается. Биодоступность - 50%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Т_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 11 ч).

Диклофенак выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака происходит в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Выведение

Общий системный клиренс диклофенака из плазмы составляет 263±56 мл/мин. Конечный Т_1/2 составляет 1-2 ч. Т_1/2 четырех метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч.

Один из метаболитов 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак имеет более длительный Т_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60% введенной дозы выводится в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного действующего вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуроновые конъюгаты. Менее 1% выводится из организма в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение диклофенака не зависят от возраста.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции неизмененного действующего вещества не отмечается. При КК менее 10 мл/мин увеличивается выведение метаболитов с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Витамины В₁, В₆, В₁₂

Витамины, входящие в состав препарата Нейродикловит, являются водорастворимыми, что исключает возможность их кумуляции в организме.

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются в печени и выводятся почками (около 8-10% - в неизмененном виде). Степень всасывания зависит от дозы, при передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник.

Всасывание цианокобаламина зависит в большой степени от наличия в организме внутреннего фактора (в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника), в дальнейшем доставка витамина в ткани определяется транспортным белком транскобаламином. После метаболизма в печени цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна - от 6% до 30%.

Беременность

Итраконазол не следует применять при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плацентарный барьер у крыс.

Данных об использовании итраконазола в форме капсул в период беременности недостаточно.

В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение итраконазола в форме капсул причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в форме капсул в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол в форме капсул, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Грудное вскармливание

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период лактации, женщинам, применяющим итраконазол в форме капсул, следует прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Диклофенак

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на течение беременности и/или развитие эмбриона или плода.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске невынашивания, пороков развития сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Применение ингибиторов синтеза простагландинов в III триместре беременности может привести к следующим осложнениям:

• у плода - преждевременное закрытие артериального боталлова протока и развитие легочной гипертензии; нарушение функции почек, которая может прогрессировать до почечной недостаточности и маловодия;
• у матери и ребенка в конце беременности - удлинение времени кровотечения, связанное с ингибированием агрегации тромбоцитов, которое может наблюдаться даже при применении препарата в очень низких дозах; угнетение маточных сокращений, приводящее к задержке или удлинению процесса родов.

Витамины В₁, В₆ и В₁₂

Содержание витаминов в этой комбинации заметно превышает дозы, рекомендованные для применения во время беременности. Поэтому препарат Нейродикловит противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Витамины В₁, В₆ и В₁₂, а также небольшое количество диклофенака проникают в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания во избежание нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата у женщины в этот период грудное вскармливание прекращают.

Планирование беременности

Поскольку Нейродикловит может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется принимать препарат. У пациенток, проходящих обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет.

Поскольку клинических данных о применении препарата Кандитрал у детей недостаточно, рекомендуется назначать
препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Кандитрал . При применении итраконазола в суточной дозе 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения застойной сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат Кандитрал не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (в т.ч. в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Кандитрал необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Лекарственное взаимодействие

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Перекрестная гиперчувствительность

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов), ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственные средства, подавляющие желудочную секрецию) рекомендуется принимать Кандитрал в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.

Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении препарата Кандитрал развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Кандитрал , за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать активность печеночных ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек

Данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни

Вследствие фармакокинетических характеристик препарата Кандитрал в форме капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Больные СПИД

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Кандитрал , однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Способность к зачатию

Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.

Применение в педиатрической практике

Поскольку клинических данных о применении препарата Кандитрал у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Другое

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Кандитрал , необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом препарата Кандитрал в форме капсул.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Кандитрал на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. "Побочное действие"). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Следует избегать одновременного применения препарата Нейродикловит и системных НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с отсутствием данных, подтверждающих синергичное действие, и возможностью дополнительных побочных эффектов.

Побочные эффекты можно минимизировать путем использования наименьшей эффективной дозы на протяжении наиболее короткого периода, необходимого для контроля симптомов (см. раздел "Режим дозирования" и описанные ниже риски осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы).

Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга

Диклофенак повышает риск сердечно-сосудистых тромбозов (в т.ч. инфаркта миокарда и инсульта).

Соответствующий мониторинг и консультирование необходимы у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию и/или легкую или среднетяжелую декомпенсированную сердечную недостаточность, поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков.

У пациентов со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), неконтролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, диагностированной ИБС, периферической артропатией и/или атеросклерозом сосудов головного мозга следует тщательно оценить необходимость применения диклофенака.

Аналогичную оценку необходимо выполнить и перед началом длительного применения диклофенака у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений при применении диклофенака может увеличиваться при увеличении дозы и продолжительности применения, следует использовать наименьшую эффективную суточную дозу на протяжении как можно более короткого периода. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и его ответ на терапию.

Действие на ЖКТ

При применении всех НПВП отмечались такие явления, как кровотечения, изъязвления или перфорации ЖКТ, в ряде случаев со смертельным исходом.

Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов или серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пожилых пациентов подобные осложнения обычно имеют более серьезные последствия.

Одновременное употребление алкоголя может привести к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений.

Если у пациента, получающего диклофенак, развивается желудочно-кишечное кровотечение или язва, применение диклофенака необходимо прекратить.

Как и в случае всех НПВП, при назначении диклофенака пациентам с симптомами, свидетельствующими о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, или пациентам, имеющим в анамнезе язву, кровотечение или перфорацию желудка или кишечника, необходимо соблюдать особую осторожность и тщательно следить за состоянием пациента во время применения диклофенака (см. раздел "Побочное действие").

Риск кровотечения, изъязвления или перфорации желудка или кишечника выше при увеличении дозы НПВП, а также у пациентов, имеющих в анамнезе язву желудка или кишечника, особенно осложненную кровотечением или перфорацией (см. раздел "Противопоказания"), и у пожилых пациентов. Применение диклофенака у этих пациентов необходимо начинать с наименьшей доступной дозы. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с использованием защитных препаратов (например, мизопростола или ингибиторов протоновой помпы), так же, как и у пациентов, нуждающихся в одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих низкую дозу ацетилсалициловой кислоты/аспирина, или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск осложнений со стороны ЖКТ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно о желудочно-кишечных кровотечениях), особенно в начале терапии.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих препараты, которые могут увеличить риск изъязвления или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромбоцитарные препараты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Также необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ (язвенный колит или болезнь Крона), поскольку у них может развиться обострение (см. раздел "Побочное действие").

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, получающих НПВП, повышен риск побочных эффектов, особенно желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, которые могут привести к летальному исходу. Особое внимание необходимо уделять пожилым пациентам в связи с общим клиническим состоянием. В частности, у ослабленных пожилых пациентов и пожилых пациентов со сниженной массой тела следует применять препарат в наименьшей эффективной дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Действие на кожу

На фоне применения НПВП описаны очень редкие случаи серьезных кожных реакций, некоторые из которых приводили к летальному исходу, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). Риск этих реакций наиболее высок в самом начале курса: в большинстве случаев реакции развивались в течение первого месяца применения препарата.

При первом появлении кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности применение диклофенака необходимо прекратить.

Действие на печень

При назначении диклофенака пациентам с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за их состоянием в связи с возможным развитием обострения.

Как и при применении других НПВП, на фоне применения диклофенака может увеличиться содержание одного или нескольких печеночных ферментов. Во время длительного применения диклофенака необходим регулярный мониторинг функции печени в качестве профилактической меры. Если патологические результаты функциональных проб печени сохраняются или ухудшаются, при появлении клинических симптомов, свидетельствующих о развитии заболевания печени, или при появлении других проявлений (например, эозинофилия, сыпь) применение диклофенака следует прекратить. При применении диклофенака гепатит может развиться без продромальных симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов с печеночной порфирией, поскольку диклофенак может вызвать обострение заболевания.

Сердечно-сосудистая система, почки, водно-электролитный баланс

Поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков, особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе, пожилых пациентов, пациентов, одновременно получающих диуретики или другие препараты, которые могут значительно влиять на функции почек (см. также "Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга").

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, у которых по какой-либо причине значительно уменьшен объем внеклеточной жидкости (например, до или после крупной операции), в связи с возможными осложнениями, такими как кровотечения и нарушения водно-электролитного баланса. При применении диклофенака у таких пациентов рекомендуется мониторинг функций почек в качестве профилактической меры.

Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с гипернатриемией.

Гематологические эффекты

Рекомендуется применять диклофенак только короткими курсами.

Во время длительного применения диклофенака, как и в случае других НПВП, рекомендуется мониторировать параметры общего анализа крови. Тщательный мониторинг необходим у пациентов с нарушениями гемостаза и тромбоцитопенией (см. раздел "Противопоказания"). Как и в случае других НПВП, диклофенак в высоких дозах может временно ингибировать один из этапов агрегации тромбоцитов.

ЦНС

Невропатии наблюдались при длительном приеме (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в суточных дозах, превышающих 50 мг, и при кратковременном приеме (более 2 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 1 г/сут.

При развитии симптомов или признаков периферической сенсорной невропатии (парестезии) дозу следует пересмотреть и прекратить прием лекарственного препарата при необходимости.

Существующая астма/гиперчувствительность/иммунная система

У пациентов с астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (полипами носа), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно если они связаны с симптомами, напоминающими аллергический ринит) такие реакции на НПВП, как обострения астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/аспириновая астма), отек Квинке или крапивница, встречаются чаще, чем у других пациентов. Поэтому у таких пациентов рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также применимо к пациентам с аллергией на другие препараты, проявляющейся, например, в виде кожных реакций, зуда или крапивницы. Перед началом инфузии необходимо задать пациенту вопросы о реакциях гиперчувствительности (например, аллергический ринит), хронических инфекционных заболеваниях легких и астме. Как и в случае других НПВП, аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, также могут развиваться без предшествующего применения препарата.

Пациентов следует проинформировать о том, что в случае развития у них любой из реакций гиперчувствительности, например, отека лица, отека дыхательных путей (отека гортани), одышки, астмы, тахикардии, кожных реакций (эритема, экзантема, крапивница, зуд) и/или падения АД, необходимо прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с врачом.

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, страдающих системной красной волчанкой и смешанными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с такими заболеваниями описано появление симптомов асептического менингита (ригидность мышц шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка и дезориентация) (см. раздел "Побочное действие").

Общее состояние

Как и другие НПВП, диклофенак может маскировать симптомы инфекций (например, боль), благодаря своим фармакодинамическим свойствам. Если симптомы (например, боль, воспаление) сохраняются или ухудшаются, например, при ухудшении общего состояния или появлении лихорадки, пациенту необходимо обратиться к лечащему врачу. В таких случаях следует оценить показания к противоинфекционной/антибактериальной терапии.

Головная боль, индуцированная анальгетиками

Неоправданное и длительное применение анальгетиков в высоких дозах может индуцировать головную боль, для лечения которой нельзя увеличивать дозу препарата. При необходимости следует проинформировать об этом пациента.

Анальгетическая нефропатия

Рутинное применение анальгетиков, особенно комбинации нескольких анальгетических веществ, может привести к стойкому поражению почек, включая риск почечной недостаточности. При необходимости пациенты должны быть об этом проинформированы.

Контроль лабораторных параметров

В зависимости от продолжительности применения диклофенака настоятельно рекомендуется осуществлять мониторинг ионограммы сыворотки крови, кислотно-основного равновесия, водного баланса и активности печеночных ферментов, а также функций печени и почек, общего анализа крови, свертывания крови и теста на скрытую кровь в кале.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов необходимо контролировать содержание глюкозы в крови.

При применении калийсберегающих диуретиков необходимо тщательно мониторировать содержание калия в сыворотке крови. При применении антикоагулянтов необходимо контролировать свертывание крови. Дополнительные рекомендации приведены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Диклофенак благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать симптомы, характерные для инфекционно-воспалительных заболеваний.

При введении витамина В₁₂ клиническая картина, а также лабораторные анализы при фуникулярном миелозе или пернициозной анемии могут терять свою специфичность.

Прием алкоголя и черного чая снижает абсорбцию тиамина. Употребление напитков, содержащих сульфиты (например, вино) повышает деградацию тиамина.

Пациентам с новообразованиями, за исключением случаев, сопровождающихся мегалобластной анемией и дефицитом витамина В₁₂, не следует применять препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Нейродикловит возникают зрительные нарушения, головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны ЦНС, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом СYР3А4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируется с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента СYР3А4 и Р-гликопротеина. При применении итраконазола совместно с другими лекарственными средствами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока (например, антацидные средства, такие как гидроксид алюминия, или средства, подавляющие секрецию соляной кислоты, такие как антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протоновой помпы), нарушают всасывание препарата Кандитрал , капсулы. Данные лекарственные препараты рекомендуется применять с осторожностью в сочетании с препаратом Кандитрал , капсулы:

• Итраконазол рекомендуется принимать совместно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола) при совместном использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока.
• Рекомендуется принимать лекарственные препараты, нейтрализующие соляную кислоту (например, гидроксид алюминия), минимум за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Кандитрал , капсулы.
• При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.

Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента СYР3А4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность лекарственного средства. Примеры включают следующие препараты:

• антибактериальные средства - изониазид, рифабутин, рифампицин;
• противосудорожные препараты - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противовирусные препараты - эфавиренз, невирапин.

Таким образом, применение сильных индукторов изофермента СYР3А4 совместно с итраконазолом не рекомендуется. Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение 2 недель до начала приема итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови

Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента СYР3А4:

• антибактериальные препараты - ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
• противовирусные средства - дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.

Данные лекарственные препараты рекомендуется применять с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента СYР3А4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации фармакологических эффектов итраконазола, при необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при совместном применении с итраконазолом

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом СYР3А4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации, в свою очередь, может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных эффектов данных лекарственных средств, в результате чего могут возникнуть потенциально угрожающие жизни состояния. Так, увеличение концентрации некоторых препаратов (терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон) может привести к увеличению интервала QT и желудочковой тахиаритмии, включая случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая относится к потенциально опасным для жизни состояниям. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или тех, кто одновременно принимает ингибиторы фермента СYР3А4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Взаимодействующие лекарственные средства подразделяются на следующие категории:

• "Противопоказаны": ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение 2 недель после прекращения приема итраконазола.
• "Не рекомендуется": рекомендуется избегать применения данного лекарственного средства во время лечения и в течение 2 недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
• "Применять с осторожностью": следует проводить тщательный мониторинг при совместном применении лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.

Ниже представлены примеры лекарственных средств, плазменная концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.

^a См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола".

^b См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола".

Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола

Одновременное применение итраконазола с НПВП мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а также тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.

Дети

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых.

При одновременном применении препарата Нейродикловит с перечисленными ниже лекарственными препаратами могут возникнуть следующие реакции:

НПВП и ГКС - увеличение частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Антикоагулянты и антиагреганты - увеличение риска развития кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Ацетилсалициловая кислота - повышение риска кровотечения из ЖКТ (рекомендуется соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг свертываемости крови).

Литий, дигоксин - повышение содержания лития и концентрации дигоксина в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания лития и гликозидов в сыворотке крови).

Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II - уменьшение гипотензивного действия (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности, гиперкалиемии (рекомендуется контролировать функцию почек и содержание калия, необходима достаточная гидратация).

Антигипертензивные препараты - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется тщательный контроль артериального давления).

Диуретики - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности (рекомендуется контролировать функцию почек, необходима достаточная гидратация).

Калийсберегающие диуретики - потенцирование эффекта (рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Алкоголь - повышение риска повреждения слизистой оболочки ЖКТ и обострения потенциального желудочно-кишечного кровотечения (комбинации следует избегать).

Циклоспорины - увеличение риска нарушений ЖКТ (комбинации следует избегать).

Триамтерен - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Такролимус - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Ингибиторы цитохрома Р4502С9 (например, сульфинпиразон и вориконазол) - увеличение концентрации диклофенака в сыворотке крови и его экспозиции (комбинации следует избегать).

Моклобемид - увеличенный эффект диклофенака.

Колестирамин, колестипол - задержка и уменьшение всасывания диклофенака (рекомендуется принимать диклофенак за 1 ч до или через 4-6 ч после приема данных препаратов).

Метотрексат - усиление токсичности метотрексата вследствие ингибирования клиренса и увеличения содержания метотрексата в крови (рекомендуется соблюдать осторожность при применении диклофенака менее чем за 24 ч до или через 24 ч после приема метотрексата).

Фенитоин - увеличение концентрации в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания в плазме и коррекция дозы).

Пероральные гипогликемические препараты - возможны колебания концентрации глюкозы в крови (рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови).

Хинолоны - имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов, получавших одновременно производные хинолона и диклофенак (комбинации следует избегать).

Зидовудин - увеличение риска гематотоксичности.

Витамин В₆ может снижать эффективность леводопы при одновременном применении.

Тиамин инактивируется 5-фторурацилом в результате конкурентного ингибирования последним фосфорилирования тиамина.

При длительном лечении фуросемидом возможно повышение почечной экскреции тиамина.

Изониазид, циклосерин, D-пеницилламин могут снижать эффективность витамина В₆.

Антациды, алкоголь и чай снижают всасывание тиамина.

Совместное применение антагонистов пиридоксина (например, изониазида, гидралазина, D-пеницилламина или циклосерина) может уменьшить эффективность витамина В₆.

Сульфитсодержащие напитки (например, вино) способствуют разрушению тиамина.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препарата Кандитрал , капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки проводят поддерживающую терапию, промывание желудка раствором натрия бикарбоната, назначают активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Симптомы

Признаками передозировки могут быть рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, головокружение, шум в ушах и судороги. В случае значительного отравления возможны острая почечная недостаточность и повреждение печени, а также угнетение дыхания и цианоз.

Лечение

При передозировке пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение симптоматической терапии и поддерживающих мер, направленных на стабилизацию жизненно важных функций организма. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфузия не рекомендованы. После приема потенциально токсичной избыточной дозы может потребоваться введение активированного угля, а также освобождение желудка (рвота, промывание желудка).