Кандитрал и Периндоприл Плюс Индапамид

Поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз;
• криптококкоз, включая криптококковый менингит (у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС Кандитрал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны);
• гистоплазмоз;
• бластомикоз;
• споротрихоз;
• паракокцидиоидомикоз;
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Кандитрал сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами, плесневыми грибами

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальный клинический и микологический эффект достигается через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения инфекций ногтей.

Системные микозы

* Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Данные о применении препарата Кандитрал , капсулы, для лечения детей ограничены. Применение препарата для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Данные о применении препарата Кандитрал , капсулы, для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется применять препарат для лечения пациентов данной категории только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Данные о применении итраконазола в форме капсул у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Данные о применении итраконазола в форме капсул у пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Назначают внутрь 1 раз/сут. предпочтительно в утренние часы до завтрака, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозы приводятся для соотношения периндоприл/индапамид.

Начальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид - 0.625мг/2мг (1 таблетка) 1 раз/сут. Если через 1 месяц приема препарата не удается достичь адекватного контроля АД. то дозу препарата следует увеличить до 1.25мг/4мг (1 таблетка) 1раз/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 60 мл/мин и более) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с КК 30-60 мл/мин максимальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид составляет 0,625мг/2мг (1 таблетка) 1 раз/сут, лечение следует начинать с подбора доз периндоприла и индапамида в режиме монотерапии. При КК менее 30 мл/мин применение препарата Периндоприл плюс Индапамид противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени применение препарата Периндоприл плюс Индапамид противопоказано.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид составляет 0,625 мг/2 мг (1 таблетка) 1раз/сут.

У пациентов пожилого возраста перед началом приема препарата Периндоприл плюс Индапамид следует оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. Начальную дозу препарата Периндоприл плюс Индапамид подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно при снижении ОЦК и при хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA). Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Риск артериальной гипотензии существует у всех больных, однако особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Периндоприл плюс Индапамид у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение препаратом следует начинать с дозы 0.625 мг/2 мг (начальная доза). У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение препаратом Периндоприл плюс Индапамид следует начинать в условиях стационара с дозы 0.625 мг/2 мг под контролем функции почек и содержания калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться острая почечная недостаточность, которая обратима после отмены препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение препаратом Периндоприл плюс Индапамид необходимо начинать с начальной дозы 0,625мг/2мг под врачебным контролем.

• гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
• одновременный прием препаратов субстратов изофермента СYР3А4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), таких как:
  • Левацетилметадол, метадон;
  • дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
  • телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
  • тикагрелор;
  • галофантрин;
  • астемизол, мизоластин, терфенадин;
  • алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
  • иринотекан;
  • луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
  • бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
  • ивабрадин, ранолазин;
  • эплеренон;
  • цизаприд, домперидон;
  • ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
  • фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
  • колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
• хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций (см. раздел "Особые указания");
• непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: при циррозе печени; тяжелых нарушениях функции печени и почек; гиперчувствительности к другим азолам; у пожилых пациентов; у детей (см. также раздел "Особые указания").

Периндоприл

• повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Индапамид

• повышенная чувствительность к индапамиду и другим производными сульфонамида;
• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• гипокалиемия;
• одновременное применение с ЛС, способными вызвать аритмию типа "пируэт";
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Периндоприл плюс Индапамид

• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, и у пациентов с гиперкалиемией;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• из-за отсутствия достаточного клинического опыта препарат Периндоприл плюс Индапамид не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: следует применять препарат при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); на фоне терапии иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); при угнетении костномозгового кроветворения; снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) (из-за приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли, рвоты, диареи); при ишемической болезни сердца (ИБС); цереброваскулярных заболеваниях; реноваскуляриой гипертензии; хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA); при гиперурикемии (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нсфролитиазом); лабильности АД; при гемодиализе с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций); перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрина сульфата; одновременно с проведением десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых насекомых); при состоянии после трансплантации почки; стенозе аортального и/или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; у пациентов пожилого возраста. У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. У пациентов негроидной расы ангионевротический отек развивается чаще, чем у пациентов других рас.

Побочные действия препарата классифицированы по системам органов в зависимости от частоты встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола в форме капсул изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли итраконазол в форме капсул, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - гипестезия, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко - дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушение менструального цикла; редко - эректильная дисфункция.

Прочие: редко - отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для в/в введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственного формы раствор для в/в введения).

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Прочие: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола в форме капсул оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу, с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола после регистрации.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - тремор.

Со стороны органа зрения: очень редко - нечеткое зрение, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: очень редко - повышение активности КФК крови.

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. Гипокалиемия (содержание калия менее 3.4 ммоль/л) развивается у 2% пациентов на фоне применения препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия. Анемия: в определенных клинических ситуациях (пациенты после трансплантации почки, пациенты, находящиеся на гемодиализе) ингибиторы АПФ могут вызывать анемию.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, астения, вертиго; нечасто - нарушение сна, лабильность настроения; очень редко - спутанность сознания; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия; очень редко - нарушения ритма сердца, в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, а также стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (возможно, с летальным исходом).

Со стороны дыхательной системы: часто - на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель (длительно сохраняющийся во время приема препаратов этой группы и исчезающий после их отмены), одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, запор, диарея; очень редко - ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха, панкреатит, гепатит цитолитический или холестатический; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, крапивница, реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям, пурпура; у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; отмечены случаи реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - увеличение интервала QT на ЭКГ; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови; повышение активности печеночных ферментов; гипокалиемия, особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска; гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии. Одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка); гиперкалиемия, чаще преходящая; незначительное повышение концентрации креатинина в моче и в плазме крови, проходящее после отмены терапии, чаще у пациентов со стенозом почечной артерии, при лечении артериальной гипертензии диуретиками и в случае почечной недостаточности.

Итраконазол – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола – основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

• дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
• дрожжеподобными грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Периндоприл-Индапамид Рихтер – комбинированный препарат, содержащий периндоприла эрбумин и индапамид. Фармакологические свойства препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер сочетают в себе отдельные свойства каждого из компонентов.

Механизм действия препарата

Комбинация периндоприла и индапамида усиливает антигипертензивное действие каждого из них.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Индапамид

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

Антигипертензивное действие

Препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на диастолическое, так и на систолическое АД, как в положении "стоя", так и "лежа". Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома "отмены".

Препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер уменьшает степень ГЛЖ, улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов).

Доказано влияние применения комбинации периндоприла и индапамида на ГЛЖ в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГЛЖ, получавших терапию периндоприла эрбумином 2 мг/индапамидом 0.625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг 1 раз/сут, и при увеличении дозы периндоприла эрбумина до 8 мг и индапамида до 2.5 мг, или эналаприла до 40 мг 1 раз/сут, отмечено более значимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИММЛЖ отмечается при применении периндоприла эрбумина 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с эналаприлом.

Периндоприл

Периндоприл эффективен для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или сердечно-сосудистых событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению влияния добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Индапамид

Антигипертензивное действие проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.

Индапамид уменьшает ГЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП), углеводный обмен (в т.ч. у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом).

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. C_ss итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения C_max итраконазола и AUC при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (C_ss,max) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз/сут. Конечный Т_1/2 обычно составляет 16-28 ч при однократном приеме и 34-42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Всасывание

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоновой помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме капсул итраконазола одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме капсул итраконазола в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н₂-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием капсул итраконазола при приеме только данного препарата.

Распределение

Итраконазол на 99.8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, СYР3А4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Выведение

На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя С_mах итраконазола в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний Т_1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Нарушение функции почек. Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний КК составлял 13 мл/мин × 1.73 м², системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Т_mах, С_max и AUC_0-8ч).

После однократного в/в введения препарата конечный Т_1/2 итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как КК 50-79 мл/мин), средним (КК 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (КК < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном применении итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на Т_1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены.

Комбинация периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Периндоприл

Всасывание, распределение, метаболизм

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Биодоступность составляет 65-70%.

Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат – активный метаболит. Прием препарата во время еды сопровождается уменьшением метаболизма периндоприла в периндоприлат (данный эффект не имеет существенного клинического значения).

C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Связывание с белками плазмы крови менее 30% и зависит от концентрации периндоприла в плазме крови.

Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, замедлена. Вследствие этого "эффективный" T_1/2 составляет 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции, а T_1/2 периндоприлата при повторном приеме соответствует периоду его активности, таким образом, равновесное состояние достигается через 4 сут.

Периндоприл проникает через плаценту.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. T_1/2 метаболита составляет 3-5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому изменения дозы препарата не требуется.

Индапамид

Всасывание и распределение

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Связывание с белками плазмы крови – 79%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 19 ч). Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика препарата не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Беременность

Итраконазол не следует применять при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плацентарный барьер у крыс.

Данных об использовании итраконазола в форме капсул в период беременности недостаточно.

В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение итраконазола в форме капсул причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в форме капсул в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол в форме капсул, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Грудное вскармливание

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период лактации, женщинам, применяющим итраконазол в форме капсул, следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан при беременности.

Периндоприл-Индапамид Рихтер противопоказан в период лактации. Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Беременность

Периндоприл

Соответствующих контролируемых исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии ингибиторов АПФ в I триместре беременности свидетельствуют, что прием ингибиторов АПФ не приводил к порокам развития плода, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое воздействие препарата нельзя.

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер следует немедленно прекратить прием препарата и назначить другую гипотензивную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ плода для оценки состояния черепа и функции почек.

У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Индапамид

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения.

Период лактации (грудного вскармливания)

Периндоприл-Индапамид Рихтер противопоказан в период лактации.

Периндоприл

Неизвестно, проникает ли периндоприл в грудное молоко. Ввиду отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, его прием не рекомендован, предпочтительнее применять другие препараты с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Индапамид

Индапамид проникает в грудное молоко. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и "ядерная" желтуха.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет.

Поскольку клинических данных о применении препарата Кандитрал у детей недостаточно, рекомендуется назначать
препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Периндоприл-Индапамид Рихтер не следует принимать детям и подросткам ввиду того, что эффективность и безопасность периндоприла и индапамида в данной возрастной группе, как отдельно, так и в сочетании с другими действующими веществами, не изучались.

Лечение у пожилых пациентов следует начинать с учетом снижения АД и функции почек.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Кандитрал . При применении итраконазола в суточной дозе 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения застойной сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат Кандитрал не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (в т.ч. в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Кандитрал необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Лекарственное взаимодействие

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Перекрестная гиперчувствительность

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов), ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственные средства, подавляющие желудочную секрецию) рекомендуется принимать Кандитрал в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.

Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении препарата Кандитрал развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Кандитрал , за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать активность печеночных ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек

Данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни

Вследствие фармакокинетических характеристик препарата Кандитрал в форме капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Больные СПИД

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Кандитрал , однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Способность к зачатию

Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.

Применение в педиатрической практике

Поскольку клинических данных о применении препарата Кандитрал у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Другое

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Кандитрал , необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом препарата Кандитрал в форме капсул.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Кандитрал на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. "Побочное действие"). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Периндоприл-Индапамид Рихтер

Применение препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер не сопровождается существенным снижением частоты побочных эффектов, за исключением гипокалиемии, по сравнению с периндоприлом и индапамидом, назначаемых в минимально необходимых дозах. В начале терапии двумя гипотензивными препаратами, которые пациент не получал ранее, нельзя исключить повышенного риска идиосинкразии. Тщательное наблюдение пациента позволяет свести этот риск к минимуму.

Нарушение функции почек

Терапия противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, применяя низкие дозы препаратов, либо применять только один из препаратов. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и каждые 2 месяца в дальнейшем. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии, особенно у пациентов со стенозом почечных артерий. Поэтому при динамическом наблюдении пациентов следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови и АД можно возобновить терапию, применяя низкие дозы препаратов, либо применять только один из препаратов.

Содержание калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае сочетания любого гипотензивного препарата и диуретика, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат. Не следует назначать препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо- галактозной мальабсорбцией.

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется.

Дети и подростки

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и индапамида, как раздельно, так и совместно, у пациентов данной возрастной группы.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с APA II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с APA II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с APA II у пациентов с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в том числе системной красной волчанки, склеродермии), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с исходно нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например, ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы мТОР (сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Риск развития ангионевротического отека (отек дыхательных путей или языка при наличии или отсутствии нарушений дыхания) повышается у пациентов, принимающих ингибиторы мТОР.

Рацекадотрил. Ингибиторы АПФ могут вызывать ангионевротический отек. Риск ангионевротического отека может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (применяется при острой диарее).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям пациентов, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может отмечаться сухой упорный кашель, который исчезает после отмены препарата. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если лечащий врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, возможно продолжение приема препарата.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с сердечной недостаточностью, нарушением водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом. Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать ее.

Пожилой возраст

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у данной категории пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда оперативное вмешательство невозможно.

Лечение препаратом Периндоприл-Индапамид Рихтер пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечных артерий следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене препарата.

Сердечная недостаточность

У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA) и пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение должно начинаться с низкой дозы препарата и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с артериальной гипертензией и с ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибиторы АПФ должны применяться вместе с бета-адреноблокаторами.

Сахарный диабет

В первый месяц терапии ингибиторами АПФ концентрация глюкозы в плазме крови должна тщательно отслеживаться у пациентов с сахарным диабетом и получающих лечение гипогликемическими препаратами для приема внутрь или инсулином.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Анемия

Анемия может развиваться у пациентов после трансплантации почки или у лиц, находящихся на гемодиализе. При этом снижение гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ. Незначительное снижение гемоглобина происходит в течение первых 6 месяцев, затем он остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены препарата. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно.

Хирургическое вмешательство/Общая анестезия

Проведение общей анестезии на фоне применения ингибиторов АПФ может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих гипотензивным действием.

Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за сутки до хирургической операции. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

Аортальный или митральный стеноз/Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома возможно развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ, АРА II, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут и более), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Содержание ионов калия в плазме крови. Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенных пациентов (как получающих, так и не получающих сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно, полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Концентрация глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота. При повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

У пожилых пациентов нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

Формула подходит для мужчин пожилого возраста; для женщин пожилого возраста следует умножить результат на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиком у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность неопасна для пациентов с исходно нормальной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие индапамида и периндоприла как по отдельности, так и в комбинации, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых людей в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале лечения или при добавлении других гипотензивных препаратов к проводимой терапии. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.

Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом СYР3А4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируется с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента СYР3А4 и Р-гликопротеина. При применении итраконазола совместно с другими лекарственными средствами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока (например, антацидные средства, такие как гидроксид алюминия, или средства, подавляющие секрецию соляной кислоты, такие как антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протоновой помпы), нарушают всасывание препарата Кандитрал , капсулы. Данные лекарственные препараты рекомендуется применять с осторожностью в сочетании с препаратом Кандитрал , капсулы:

• Итраконазол рекомендуется принимать совместно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола) при совместном использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока.
• Рекомендуется принимать лекарственные препараты, нейтрализующие соляную кислоту (например, гидроксид алюминия), минимум за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Кандитрал , капсулы.
• При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.

Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента СYР3А4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность лекарственного средства. Примеры включают следующие препараты:

• антибактериальные средства - изониазид, рифабутин, рифампицин;
• противосудорожные препараты - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противовирусные препараты - эфавиренз, невирапин.

Таким образом, применение сильных индукторов изофермента СYР3А4 совместно с итраконазолом не рекомендуется. Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение 2 недель до начала приема итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови

Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента СYР3А4:

• антибактериальные препараты - ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
• противовирусные средства - дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.

Данные лекарственные препараты рекомендуется применять с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента СYР3А4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации фармакологических эффектов итраконазола, при необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при совместном применении с итраконазолом

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом СYР3А4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации, в свою очередь, может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных эффектов данных лекарственных средств, в результате чего могут возникнуть потенциально угрожающие жизни состояния. Так, увеличение концентрации некоторых препаратов (терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон) может привести к увеличению интервала QT и желудочковой тахиаритмии, включая случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая относится к потенциально опасным для жизни состояниям. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или тех, кто одновременно принимает ингибиторы фермента СYР3А4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Взаимодействующие лекарственные средства подразделяются на следующие категории:

• "Противопоказаны": ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение 2 недель после прекращения приема итраконазола.
• "Не рекомендуется": рекомендуется избегать применения данного лекарственного средства во время лечения и в течение 2 недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
• "Применять с осторожностью": следует проводить тщательный мониторинг при совместном применении лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.

Ниже представлены примеры лекарственных средств, плазменная концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.

^a См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола".

^b См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола".

Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола

Одновременное применение итраконазола с НПВП мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а также тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.

Дети

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует регулярно контролировать содержание лития в плазме крови.

Препараты, сочетание с которыми требует особого внимания и осторожности

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сут): одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации препарата и НПВП, особенно у пожилых пациентов: пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале совместной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Рацекадотрил

Ингибиторы АПФ могут вызывать ангионевротический отек. Риск ангионевротического отека может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (применяется при острой диарее).

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (мТОР) (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, принимающих ингибиторы мТОР одновременно с ингибиторами АПФ.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Сочетание препаратов, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла – к артериальной гипотензии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (ауротиомалат натрия), были описаны нитратоподобные реакции, включающие в себя: гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Индапамид

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пирует», например, антиаритмическими средствами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия, тозилат), соталолом; некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует контролировать содержание калия в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию; контролировать интервал QT.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества: обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препарата Кандитрал , капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки проводят поддерживающую терапию, промывание желудка раствором натрия бикарбоната, назначают активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма - промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести больного в положение "лежа" с приподнятыми ногами. При необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например, в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.