Канума и Тиоктацид

Для проведения длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы.

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

Вводят в/в.

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими болезнями печени.

Важно начать лечение как можно раньше после установления диагноза ДЛКЛ.

Начальная доза - 1 мг/кг 1 раз/нед. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз/нед., в зависимости от клинического ответа.

Препарат применяют в/в. Рекомендуемая доза при тяжелой полиневропатии составляет 600 мг (1 амп.) 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

В дальнейшем пациента переводят на лечение препаратом Тиоктацид БВ в дозе 600 мг (1 таб.)/сут.

В/в введение препарата следует проводить медленно (не быстрее 2 мл/мин). Возможно также в/в введение неразбавленного раствора с помощью шприца для инъекций и перфузора. В этом случае время введения должно составлять не менее 12 мин.

Из-за чувствительности активного вещества к свету, ампулы следует извлекать из картонной упаковки непосредственно перед применением.

Правила приготовления инфузионного раствора

Препарат Тиоктацид 600 Т может применяться в виде инфузий в 0.9% растворе хлорида натрия (объем инфузий - 100-250 мл) в течение 30 мин. Инфузионный раствор следует защищать от света (например, обернув сосуд алюминиевой фольгой). Раствор для в/в введения, защищенный от света, годен в течение 6 ч.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу при безуспешных попытках повторного введения препарата.

• повышенная чувствительность к тиоктовой (α-липоевой) кислоте и другим компонентам препарата;
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• детский и подростковый возраст (отсутствуют клинические данные о применении препарата у детей и подростков).

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция, отек век; у младенцев наиболее часто - отек век.

Психические нарушения: часто - беспокойство, бессонница; у младенцев наиболее часто - возбуждение, раздражительность.

Со стороны системы кроветворения: часто - головокружение; у младенцев наиболее часто - мышечная гипотония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия, артериальная гипотензия, тахикардия; у младенцев наиболее часто - артериальная гипертензия, бледность, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - отек гортани, одышка; у младенцев наиболее часто - респираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, вздутие живота, тошнота; у младенцев наиболее часто - диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, сыпь (включая папулезную и зудящую), зуд, экзема; у младенцев наиболее часто - крапивница, сыпь (включая пятнисто-узелковую), экзема, зуд.

Со стороны обмена веществ: часто - транзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - реакция, связанная с инфузией, озноб, гипертермия, лихорадка, отек; у младенцев наиболее часто - озноб, гипертермия, лихорадка, отек.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение температуры тела; у младенцев наиболее часто - повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, экзема, покраснение кожи, системные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Со стороны нервной системы и органов чувств: очень редко - судороги, диплопия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - пурпура, точечные кровоизлияния и склонность к кровотечению (из-за нарушения функций тромбоцитов), тромбоцитопатия, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус); редко - тошнота и рвота.

Со стороны организма в целом: часто - при быстром в/в введении может наблюдаться повышение внутричерепного давления и затруднение дыхания, которые самостоятельно проходят; редко - аллергические реакции в месте инфузий; очень редко - из-за улучшения утилизации глюкозы может снизиться уровень глюкозы в крови и появиться симптомы гипогликемии (спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, расстройства зрения).

Средство для заместительной ферментной терапии. Рекомбинантная лизосомная кислая липаза - фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL гена и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. У пациентов с ДЛКЛ имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая скорость развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина ЛПНП и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Тиоктовая (α-липоевая) кислота содержится в человеческом организме, где она выполняет функцию кофермента в реакциях окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Тиоктовая кислота является эндогенным антиоксидантом, по биохимическому механизму действия она близка к витаминам группы В.

Тиоктовая кислота способствует защите клетки от токсического действия свободных радикалов, возникающих в процессах обмена веществ; она также обезвреживает экзогенные токсичные соединения, проникшие в организм. Тиоктовая кислота повышает концентрацию эндогенного антиоксиданта глутатиона, что приводит к уменьшению выраженности симптомов полиневропатии.

Препарат оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие; улучшает трофику нейронов. Результатом синергического действия тиоктовой кислоты и инсулина является повышение утилизации глюкозы.

Тиоктацид БВ (быстрого высвобождения) представляет собой оптимизированную лекарственную форму для перорального применения, которая позволяет избежать высокой вариабельности концентрации тиоктовой кислоты в плазме крови.

Считается, что фармакокинетика себелипазы альфа является, по-видимому, нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг. Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться в процессе пептидного гидролиза. T_1/2 себелипазы альфа из системного кровотока составляет 0.1 ч при дозе 3 мг/кг 1 раз/нед. Почечная элиминация себелипазы альфа считается второстепенным путем выведения.

Всасывание

При приеме препарата внутрь тиоктовая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием препарата Тиоктацид БВ одновременно с приемом пищи может снизить всасывание тиоктовой кислоты. Прием препарата согласно рекомендациям за 30 мин до еды позволяет избежать нежелательного взаимодействия с пищей, т. к. всасывание тиоктовой кислоты на момент приема пищи уже завершено. C_max в плазме крови достигается через 30 мин после приема и составляет 4 мкг/мл. Абсолютная биодоступность тиоктовой кислоты составляет 20%.

Метаболизм

Тиоктовая кислота подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Основные пути метаболизма - окисление и конъюгация.

Выведение

T_1/2 составляет 25 мин. Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой (80-90%).

В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения себелипазы альфа при беременности. Неизвестно, выводится ли себелипаза альфа с грудным молоком у человека. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения себелипазой альфа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания, т.к. отсутствует достаточный опыт применения препарата в эти периоды.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказание: детский и подростковый возраст (отсутствуют клинические данные о применении препарата у детей и подростков).

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Введение препарата следует осуществлять в условиях, которые позволяют оказать пациенту неотложную помощь при анафилактических реакция. В случае развития подобных реакций, необходимо незамедлительно прекратить введение препарата и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом, необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и выгоду повторных попыток введения себелипазы альфа, после развития тяжелых реакций. Применительно к пациентам, в ходе инфузии, испытавших аллергические реакции, при повторном введении препарата, необходимо проявлять осторожность.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен, пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

После первой инфузии себелипазой альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее часа с целью мониторинга за состоянием и выявлением симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Употребление алкоголя является фактором риска развития полиневропатии и может снизить эффективность препарата Тиоктацид 600 Т, поэтому пациентам следует воздерживаться от приема алкогольных напитков как во время лечения препаратом, так и в периоды вне лечения.

Лечение диабетической полиневропатии должно проводиться на фоне поддержания оптимальной концентрации глюкозы в крови.

При одновременном назначении тиоктовой кислоты и цисплатина отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота связывает металлы, поэтому не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими металлы (например, препаратами железа, магния, кальция). Согласно рекомендуемому способу применения таблетки Тиоктацид БВ принимают за 30 мин до завтрака, тогда как препараты, содержащие железо или магний, следует принимать днем или вечером.

При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться, поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии тиоктовой кислотой. В отдельных случаях допустимо уменьшение дозы гипогликемических препаратов во избежание развития симптомов гипогликемии.

Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

Симптомы: в случае приема тиоктовой (α-липоевой) кислоты в дозах 10-40 г могут отмечаться серьезные признаки интоксикации (генерализованные судорожные припадки; выраженные нарушения кислотно-щелочного баланса (ведущие к лактоацидозу), гипогликемическая кома, тяжелые нарушения свертываемости крови, приводящие иногда к летальному исходу).

Лечение: при подозрении на существенную передозировку препарата (например, прием более 10 таблеток взрослым или более 50 мг/кг массы тела ребенком) необходима немедленная госпитализация. Проводится симптоматическая, при необходимости - противосудорожная терапия, меры по поддержанию функций жизненно важных органов.