Канума и Пирогенал

Для проведения длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы.

Препарат предназначен для неспецифической терапии:

• в хирургической практике (спаечная болезнь, послеожоговые келоидные рубцы и контрактуры, травмы, заболевания сосудов, предупреждение облитерации сосудов и др.);
• травматических повреждений центральной и периферической нервной системы, спинномозговых грыж, церебральных арахноидитов;
• торпидно-текущей формы туберкулеза в фазе рассасывания;
• хронических заболеваний печени;
• стриктуры уретры и мочеточников, хронических простатитов и уретритов;
• тяжелых ожогов глаз, увеитов, иридоциклитов, герпесвирусной инфекции глаз, помутнения роговицы, невралгии зрительного и слухового нерва, вирусных кератитов и конъюнктивитов;
• воспалительных процессов придатков матки, бесплодия;
• спаечной болезни брюшной полости;
• венерических заболеваний, псориазе и др. хронических заболеваний кожи;
• в случаях повышенной резистентности микроорганизмов к химио- и антибиотикотерапии.

Как пирогенный препарат его применяют в случаях показания к пиротерапии (дерматовенерология, наркология, психиатрия).

Вводят в/в.

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими болезнями печени.

Важно начать лечение как можно раньше после установления диагноза ДЛКЛ.

Начальная доза - 1 мг/кг 1 раз/нед. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз/нед., в зависимости от клинического ответа.

Пирогенал применяют внутримышечно 1 раз в сутки. Инъекции проводят через день. При необходимости разводят 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Препарат во вскрытой ампуле хранению не подлежит.

Терапевтические дозы пирогенала индивидуальны.

Начальная разовая доза для взрослых - 2,5 мкг. В последующие дни инъекции дозу постепенно увеличивают на 2,5-5,0 мкг. Максимальная разовая доза - 100 мкг. Курс лечения от 10 до 30 инъекций в зависимости от заболевания.

Начальная разовая доза для детей - 0,5-1,5 мкг. В последующие дни инъекции дозу постепенно увеличивают на 0,5-1,5 мкг или 2,5 мкг в зависимости от возраста детей. Максимальная разовая доза 25-30 мкг. Курс лечения от 10 до 15 инъекций в зависимости от заболевания.

В случае необходимости курсы инъекций повторяют через 2-3 месяца.

При назначении пирогенала в целях пиротерапии препарат вводят внутримышечно один раз в сутки, начиная с 5-10 мкг, с постепенным повышением дозы до 100-150 мкг. Инъекции проводят через один или два дня по назначению врача.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу при безуспешных попытках повторного введения препарата.

• острые лихорадочные заболевания;
• хронические заболевания в стадии обострения и декомпенсации, за исключением заболеваний являющихся показанием к назначению пирогенала;
• болезни крови;
• беременность и период лактации.

Людям, страдающим хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек и диабетом, лечение следует проводить под наблюдением врача.

При наличии судорожной готовности или фебрильных судорогах в анамнезе препарат или не назначают, или вводят на фоне противосудорожной терапии.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция, отек век; у младенцев наиболее часто - отек век.

Психические нарушения: часто - беспокойство, бессонница; у младенцев наиболее часто - возбуждение, раздражительность.

Со стороны системы кроветворения: часто - головокружение; у младенцев наиболее часто - мышечная гипотония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия, артериальная гипотензия, тахикардия; у младенцев наиболее часто - артериальная гипертензия, бледность, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - отек гортани, одышка; у младенцев наиболее часто - респираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, вздутие живота, тошнота; у младенцев наиболее часто - диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, сыпь (включая папулезную и зудящую), зуд, экзема; у младенцев наиболее часто - крапивница, сыпь (включая пятнисто-узелковую), экзема, зуд.

Со стороны обмена веществ: часто - транзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - реакция, связанная с инфузией, озноб, гипертермия, лихорадка, отек; у младенцев наиболее часто - озноб, гипертермия, лихорадка, отек.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение температуры тела; у младенцев наиболее часто - повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания.

При введении препарата обычно никаких реакций не возникает. У части больных может повышаться температура до 37,5°С, сопровождающаяся слабым ознобом и легким недомоганием. Такое состояние может длиться от 3 до 8 часов. В этом случае доза, вызвавшая подобную реакцию, в последующие дни повторяется до прекращения реакции на ее введение (обычно 1-3 инъекции), после чего дозу последовательно повышают.

В редких случаях у отдельных лиц может наблюдаться сильный озноб, повышение температуры до 39,5°С, головная боль, боль в пояснице. Эти реакции продолжаются обычно от 6 до 8 часов, после чего температура снижается, и побочные явления исчезают. В этих случаях рекомендуется снизить дозу препарата.

При использовании препарата для пиротерапии вышеописанные реакции допустимы.

Средство для заместительной ферментной терапии. Рекомбинантная лизосомная кислая липаза - фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL гена и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. У пациентов с ДЛКЛ имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая скорость развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина ЛПНП и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Пирогенал - высокоактивный неспецифический иммуномодулятор широкого спектра действия. Пирогенал вызывает целый комплекс сложных иммунологических и физиологических сдвигов в организме, главными из которых являются активация ретикулоэндотелиальной, гипоталамо-гипофизарной и фибринолитической систем.

Пирогенал обладает адъювантным, десенсибилизирующим и противовоспалительным свойствами, повышает общую и специфическую резистентность организма, влияет на терморегулирующие центры гипоталамуса.

Пирогенал активирует макрофаги, усиливает фагоцитоз, стимулирует продукцию интерлейкина - 1 (ИЛ-1), вызывающего пролиферацию целого ряда клеток организма (фибробластов, эндотелиальных клеток, кроветворных клеток и др.), интерлейкина - 2 (ИЛ-2), необходимого для поддержания роста лимфоцитов (в первую очередь Т-клеток), фактора некроза опухоли (ФНО), индукцию эндогенного интерферона (ИФ), продукцию активных форм кислорода. Повышение функциональной активности фагоцитов приводит к росту антимикробной резистенции организма, ускорению образования антител.

Таким образом, вследствие активации клеток макрофагально-моноцитарного ряда и секретируемых ими цитокинов, усиливается функциональная активность как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

В соединительной ткани под воздействием пирогенала происходит подавление процесса развития фибробластов и образования коллагеновых волокон, что приводит к омоложению клеточного состава рыхлой соединительной ткани, а в нервной ткани - к торможению образования глиальных рубцеваний. Препятствует формированию новых и рассасывает ранее образовавшиеся плотные рубцы и спайки в местах повреждения, предупреждает облитерацию сосудов, стимулирует регенерацию и эпителизацию тканей.

Стимулирует активность гиалуронидазы, улучшает фибринолитические свойства крови, увеличивает активность лизосомальных ферментов, стимулирует кининовую систему, обеспечивает увеличение проницаемости тканей и ускорение проникновения лекарственных веществ в очаг поражения. Способствует процессу рассасывания очагов воспаления и восстановления кровообращения.

Активизирует функцию системы гипофиз - кора надпочечников, повышает концентрацию гормонов в крови, оказывает противовоспалительное и болеутоляющее действие. Действует на центр терморегуляции, создавая регулируемый пирогенный эффект.

Считается, что фармакокинетика себелипазы альфа является, по-видимому, нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг. Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться в процессе пептидного гидролиза. T_1/2 себелипазы альфа из системного кровотока составляет 0.1 ч при дозе 3 мг/кг 1 раз/нед. Почечная элиминация себелипазы альфа считается второстепенным путем выведения.

При введении пирогенала в организм 85-90 % липополисахарида фиксируется на поверхности циркулирующих лейкоцитов, около 10 % остается в циркулирующей плазме и около 5 % адсорбируется на мембранах эритроцитов.

После введения препарата в латентном периоде (45-90 мин) развивается лейкопения, которая сменяется лейкоцитозом, удерживающимся в течение 24-48 часов. Выводится из организма с мочой.

В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения себелипазы альфа при беременности. Неизвестно, выводится ли себелипаза альфа с грудным молоком у человека. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения себелипазой альфа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Детям до 5 лет препарат следует назначать в уменьшенных дозах и повышать их только при хорошей переносимости препарата под наблюдением врача.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Введение препарата следует осуществлять в условиях, которые позволяют оказать пациенту неотложную помощь при анафилактических реакция. В случае развития подобных реакций, необходимо незамедлительно прекратить введение препарата и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом, необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и выгоду повторных попыток введения себелипазы альфа, после развития тяжелых реакций. Применительно к пациентам, в ходе инфузии, испытавших аллергические реакции, при повторном введении препарата, необходимо проявлять осторожность.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен, пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

После первой инфузии себелипазой альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее часа с целью мониторинга за состоянием и выявлением симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если при в/м введении обычно в течение 3-8 ч возникают гипертермия, озноб, недомогание, то дозировку, вызвавшую подобную реакцию повторяют в последующие дни (обычно 1-3 сут) до прекращения реакции, после чего дозу последовательно повышают.

Если в течение 6-8 ч возникают гипертермия до 39.5°С, сильный озноб, головная боль, боль в пояснице, то дозу препарата рекомендуется снизить. При использовании препарата для пиротерапии вышеописанные реакции допустимы.

При наличии судорожной готовности препарат назначают на фоне противосудорожной терапии.

Препарат совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными средствами, применяемыми при лечении указанных заболеваний. Усиливает эффективность специфических химиотерапевтических препаратов в комплексной терапии.