Канума и Риделат-С

Для проведения длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы.

• для поддержания миоплегии и проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) во время хирургических операций;
• для проведения ИВЛ в отделениях интенсивной терапии.

Вводят в/в.

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими болезнями печени.

Важно начать лечение как можно раньше после установления диагноза ДЛКЛ.

Начальная доза - 1 мг/кг 1 раз/нед. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз/нед., в зависимости от клинического ответа.

В/в.

Взрослые

Дозы Риделат-С устанавливаются индивидуально и зависят от необходимой продолжительности и глубины нервно-мышечной блокады.

Болюсное введение

Рекомендуемые дозы для взрослых составляют 0.3-0.6 мг/кг (в зависимости от требуемой длительности нервно-мышечной блокады), которые обеспечивают адекватную миоплегию в течение 15-35 мин.

Интубацию трахеи можно проводить в течение 90 секунд после в/в введения Риделат-С в дозе 0.5-0.6 мг/кг.

Продолжительность полной нервно-мышечной блокады может быть увеличена введением дополнительных доз Риделат-С из расчета 0.1-0.2 мг/кг, что не сопровождается кумуляцией действия препарата.

Нервно-мышечная проводимость может быть быстро восстановлена под влиянием ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат и эдрофония хлорид) в сочетании с атропином (без появления признаков рекураризации).

Инфузионное введение

После начального болюсного введения Риделат-С в дозе 0.3-0.6 мг/кг его можно вводить путем непрерывной инфузий со скоростью 03-0.6 мг/кг/ч для поддержания нервно-мышечной блокады во время длительных хирургических операций. Такой способ введения Риделат-С может быть рекомендован при операциях на легких и сердце. При искусственной гипотермии для поддержания полной миоплегии скорость инфузий следует снижать приблизительно в 2 раза.

Дети

Доза у детей 1-24 мес - 0.3-0.4 мг/кг; детям старше 1 года Риделат-С назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела. Дозы для детей младше 1 мес не установлены.

Лица пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста Риделат-С назначают в стандартных дозах, однако предпочтительно использовать нижний уровень рекомендованного диапазона доз и вводить препарат медленно.

Применение при нарушении функции печени или почек

При нарушении функции печени и/или почек, в т.ч. при терминальной стадии печеночной или почечной недостаточности, Риделат-С назначают в стандартных дозах.

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

У пациентов с выраженной сердечно-сосудистой патологией начальную дозу Риделат-С следует вводить в течение не менее 60 сек.

Применение в отделениях интенсивной терапии

Для поддержания миоплегии после начального болюсного введения в дозе 0.3-0.6 мг/кг Риделат-С можно вводить путем непрерывной инфузий со скоростью 11-13 мкг/кг/мин (0.65-0.78 мг/кг/ч). У разных пациентов величина дозы неодинаковая и может со временем изменяться. У некоторых пациентов могут потребоваться такие низкие дозы, как 4.5 мкг/кг/мин (0.27 мг/кг/ч), и такие высокие дозы, как 29.5 мкг/кг/мин (1,77 мг/кг/ч). Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости обычно происходит приблизительно через 60 мин после инфузии Риделат-С и его скорость не зависит от длительности введения препарата.

Инструкция по разведению

Риделат-С совместим с нижеследующими инфузионными растворами.

Раствор Риделат-С при разведении совместимыми инфузионными растворами до получения концентрации атракурия безилата не менее 0/5 мг/мл сохраняет стабильность в течение установленного периода времени при обычном освещении при температуре до 30°С.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу при безуспешных попытках повторного введения препарата.

• новорожденные и дети до 1 мес (более чувствительны к эффектам недеполяризующих миорелаксантов; дозы для детей младше 1 мес не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату (или его компонентам) и к гистамину.

С осторожностью: рак бронхов, нарушение функции дыхательной системы (в т.ч. угнетение дыхания), дегидратация, тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия, артериальная гипотензия, гипотермия, миастения gravis, беременность, период лактации.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция, отек век; у младенцев наиболее часто - отек век.

Психические нарушения: часто - беспокойство, бессонница; у младенцев наиболее часто - возбуждение, раздражительность.

Со стороны системы кроветворения: часто - головокружение; у младенцев наиболее часто - мышечная гипотония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия, артериальная гипотензия, тахикардия; у младенцев наиболее часто - артериальная гипертензия, бледность, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - отек гортани, одышка; у младенцев наиболее часто - респираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, вздутие живота, тошнота; у младенцев наиболее часто - диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, сыпь (включая папулезную и зудящую), зуд, экзема; у младенцев наиболее часто - крапивница, сыпь (включая пятнисто-узелковую), экзема, зуд.

Со стороны обмена веществ: часто - транзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - реакция, связанная с инфузией, озноб, гипертермия, лихорадка, отек; у младенцев наиболее часто - озноб, гипертермия, лихорадка, отек.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение температуры тела; у младенцев наиболее часто - повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, умеренная тахикардия, аритмия.

Аллергические реакции: бронхоспазм, ларингоспазм, отек, эритема, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, анафилактоидные реакции.

Прочие: повышение внутриглазного давления, слюнотечение, рабдомиолиз, проявляющийся миоглобинемией и миоглобинурией (может, особенно у детей, привести к развитию острой почечной недостаточности), злокачественная гипертермия, судороги.

Местные реакции: гиперемия в месте введения.

Средство для заместительной ферментной терапии. Рекомбинантная лизосомная кислая липаза - фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL гена и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. У пациентов с ДЛКЛ имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая скорость развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина ЛПНП и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Недеполяризующий миорелаксант периферического действия. Снижая чувствительность N-холинорецепторов скелетных мышц к ацетилхолину, блокирует нервно-мышечную передачу, вызывает временное расслабление скелетной мускулатуры (в т.ч. дыхательной). Обладает быстрым началом действия (в течение 2-2.5 мин), что позволяет произвести интубацию трахеи в первые 90 сек с момента его введения в дозах 0.5-0.6 мг/кг.

В дозах 0.2-0.6 мг/кг вызывает прогнозируемую, пропорциональную величине введенной дозы релаксацию скелетных мышц продолжительностью 20-35 мин. Скорость восстановления нервно-мышечной передачи после введения атракурия безилата (однократного и повторного) постоянна, что позволяет вводить повторные дозы через предсказуемые интервалы времени. Восстановление нормальной нервно-мышечной передачи без применения ингибиторов холинэстеразы - через 35 мин, не зависит от величины суммарной дозы и функции органов выведения и метаболизма. Способствует высвобождению гистамина.

Клиническая продолжительность действия после в/в введения (период спонтанного восстановления 25% сократительной способности скелетных мышц) составляет 35-45 мин, общая продолжительность (период спонтанного восстановления 90% сократительной способности скелетных мышц) - 60-70 мин.

Считается, что фармакокинетика себелипазы альфа является, по-видимому, нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг. Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться в процессе пептидного гидролиза. T_1/2 себелипазы альфа из системного кровотока составляет 0.1 ч при дозе 3 мг/кг 1 раз/нед. Почечная элиминация себелипазы альфа считается второстепенным путем выведения.

Связывание с белками плазмы - высокое. Время достижения C_max в плазме крови - 1.7-10 мин (в среднем - 3-5 мин). Длительность нервно-мышечного блокирующего действия не зависит от интенсивности печеночного метаболизма и скорости выведения почками. При физиологических значениях рН крови и температуры тела без участия ферментов распадается (элиминация Хоффмана) на лауданозин и четвертичный моноакрилат; в небольшой степени гидролизируется бутирилхолинэстеразой, поэтому продолжительность действия не зависит от функции печени и почек. Метаболиты фармакологически неактивны. Физиологические изменения рН крови мало влияют на продолжительность действия. В условиях гипотермии (температура тела 25-26°С) происходит снижение скорости инактивации. Не кумулирует. Не проникает через плацентарный барьер в клинически значимых концентрациях. Период полураспределения - 2-3.4 мин. T_1/2 - 20 мин. Выводится почками и кишечником (менее 10% - в неизмененном виде).

В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения себелипазы альфа при беременности. Неизвестно, выводится ли себелипаза альфа с грудным молоком у человека. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения себелипазой альфа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Риделат-С не следует применять при беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Риделат-С можно применять с целью миорелаксации при операции кесарева сечения, т.к. при назначении в рекомендованном диапазоне доз он проникает через плаценту в незначительных количествах.

Проникая через плаценту в небольших количествах, не вызывает побочных эффектов у новорожденных, поэтому может применяться во время кесарева сечения (следует всегда иметь в виду потенциальную возможность угнетения дыхания и снижение мышечной активности у новорожденных).

Данных о проникновении препарата в грудное молоко нет.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Доза у детей 1-24 мес - 0.3-0.4 мг/кг; детям старше 1 года Риделат-С назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела. Дозы для детей младше 1 мес не установлены.

Противопоказан новорожденным и детям до 1 мес (более чувствительны к эффектам недеполяризующих миорелаксантов).

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Введение препарата следует осуществлять в условиях, которые позволяют оказать пациенту неотложную помощь при анафилактических реакция. В случае развития подобных реакций, необходимо незамедлительно прекратить введение препарата и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом, необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и выгоду повторных попыток введения себелипазы альфа, после развития тяжелых реакций. Применительно к пациентам, в ходе инфузии, испытавших аллергические реакции, при повторном введении препарата, необходимо проявлять осторожность.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен, пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

После первой инфузии себелипазой альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее часа с целью мониторинга за состоянием и выявлением симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и другие миорелаксанты, атракурия безилат вызывает паралич скелетных мышц, включая дыхательные мышцы, но не влияет на сознание, атракурия безилат следует применять только во время общей анестезии под наблюдением квалифицированного анестезиолога в отделениях, где есть оборудование для проведения интубации трахеи и ИВЛ.

При введении препаратов для общей анестезии через одну и ту же иглу или катетер необходимо после инъекции каждого препарата проводить промывание катетера 0.9% раствором натрия хлорида.

Преимущество перед другими недеполяризующими миорелаксантами заключается в отсутствии кумуляции при повторных введениях (при повторном болюсном и капельном введении нет необходимости в изменении режима дозирования). Вызываемый нервно-мышечный блок быстро и полностью устраняется неостигмина бромидом, которому предшествует введение атропина (полная нервно-мышечная блокада устраняется через 5-10 мин и не зависит от суммарной величины введенной дозы, от возраста больного и от наличия печеночно-почечной патологии).

У больных тяжелой миастенией, другими нервно-мышечными заболеваниями и выраженными нарушениями электролитного баланса могут наблюдаться явления гиперчувствительности.

Не влияет на сознание, поэтому препарат следует применять только в сочетании с адекватной общей анестезией, под контролем опытного анестезиолога и при наличии средств для эндотрахеальной интубации и ИВЛ.

При назначении в рекомендованном диапазоне доз атракурия безилат не блокирует блуждающий нерв и нервные ганглии, не оказывает значительного влияния на частоту сердечного ритма и не предотвращает брадикардию, вызываемую анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

Атракурия безилат инактивируется в щелочной среде и не должен смешиваться в одном шприце с тиопенталом натрия или щелочными растворами. Раствор атракурия безилата гипотонический и не должен применяться одновременно через одну систему с трансфузиями крови.

У пациентов с ожогами может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам, что потребует повышения доз этих препаратов, величина которых зависит от длительности периода времени, прошедшего после ожога, и от площади поверхности ожога.

Эфир диэтиловый, в меньшей степени галотан, гексобарбитал, тиопентал натрия усиливают и удлиняют действие атракурия безилата.

Аминогликозиды и полипептидные антибиотики (полимиксины), спектиномицин, капреомицин, амфотерицин В, триметоприм, тетрациклины, линкомицин, клиндамицин, антиаритмические препараты (пропранолол, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК), лидокаин, прокаинамид, хинидин), прокаин (в/в), диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, индапамид, маннитол, тиазидные, ацетазоламид), глюкокортикостероиды (ГКС), минералокортикоиды, магния сульфат, кетамин, соли лития, ганглиоблокаторы (триметафана камзилат, гексаметония бензосульфонат), деполяризующие миорелаксанты, цитраты усиливают нервно-мышечную блокаду.

Атракурия безилат снижает эффект ингибиторов холинэстеразы,в т.ч. эдрофония хлорида (может потребоваться коррекция их доз).

Антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические препараты (прокаинамид, хинидин), противоревматические препараты (хлорохин, D-пеницилламин), триметафана камзилат, хлорпромазин, стероиды, фенитоин, препараты лития могут усиливать или демаскировать латентно протекающую миастению или вызвать миастенический синдром, что может приводить к развитию гиперчувствительности к препарату.

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания.

Высокие дозы суфентанила снижают потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов. Недополяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т.ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом), при этом не снижается риск развития брадикардии и снижения АД, вызываемые опиоидными анальгетиками (особенно у пациентов с нарушениями функции миокарда и/или на фоне назначения бета-адреноблокаторов), более того - увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии (применение блокаторов гистаминовых H₁- или Н₂-рецепторов может предупредить развитие или снизить степень выраженности этих неблагоприятных эффектов).

Атракурия безилат усиливает гистаминозависимые побочные эффекты, вызываемые опиоидными анальгетиками (за исключением алфентанила, фентанила и суфентанила, не вызывающих высвобождение гистамина).

Ингаляционные антестетики (в т.ч. энфлуран, изофлуран) усиливают эффект (дозу периферических миорелаксантов следует снижать до 1/3-1/2 от обычно рекомендуемой).

Препараты кальция снижают эффект.

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Деполяризующий мышечный релаксант суксаметония хлорид не следует назначать для увеличения продолжительности нервно-мышечной проводимости, вызванной недеполяризующими блокаторами, поскольку это может вызвать блокаду, сложную для купирования ингибиторами холинэстеразы, и ее удлинение.

Не смешивать в одном шприце с тиопенталом натрия или другим щелочным раствором (инактивация).

Раствор Риделат-С гипотонический и не должен применяться одновременно через одну систему с трансфузиями крови.

Совместим со следующими растворами для инфузий (при концентрации 0.5-0.9 мг/мл при дневном свете и температуре до 30°С): раствор натрия хлорида 0.9% для в/в введения - в течение не менее 24 ч, 5% раствор декстрозы для в/в введения -8 ч, раствор Рингера для инъекций - 8 ч, раствор натрия хлорида 0.18 % и декстрозы 4% для в/в введения - 8 ч, раствор натриевой соли молочной кислоты (раствор Хартмана) для в/в введения - 4 ч.

Симптомы: удлинение нервно-мышечного блока и его последствия (чрезмерное снижение АД, коллапс, остановка дыхания, паралич мышц, шок).

Лечение: ИВЛ на фоне седативной терапии до восстановления спонтанного дыхания, введение антагонистов - ингибиторов холинэстеразы в сочетании с атропином, при коллапсе и шоке - восстановление объема циркулирующей крови, назначение гипертензивных лекарственных средств, симптоматическая терапия.