Капастат и ФениВейт

• туберкулез легких, если препараты первого ряда (изониазид, рифампин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых туберкулезных микобактерий.

Для подтверждения присутствия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis следует проводить проверку на чувствительность.

Для ингаляционного применения: базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы, ХОБЛ (в т.ч. хронический бронхит и эмфизема).

Для интраназального применения: профилактика и лечение аллергического ринита.

Для наружного применения: экзема (в т.ч. атопическая, детская, дискоидная), узловатая почесуха, псориаз (за исключением распространенного бляшечного), нейродерматозы, красный плоский лишай, контактный дерматит, дискоидная красная волчанка, генерализованная эритродермия (как дополнительное средство), укусы насекомых, красная потница, себорейный дерматит.

Капреомицин для инъекций может применяться в/м или в/в при следующем разведении: содержимое флакона (1 г) растворяют в 2 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций. Следует подождать 2-3 мин, пока содержимое флакона окончательно растворится.

Для в/в инфузии растворенный капреомицин для инъекций должен быть разведен в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций и введен в течение 60 мин.

Для в/м введения разведенный капреомицин для инъекций вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие стерильных абсцессов. Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений.

* - эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина для инъекций можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Капреомицин всегда назначается в сочетании еще хотя бы с одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм туберкулезных бацилл, который имеется у данного больного. Обычная доза составляет 1 г/сут (не превышать 20 мг/кг/сут). Она вводится в/м или в/в на протяжении 60-120 дней, а затем по 1 г любым из двух способов 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза нужно продолжать в течение 12-24 мес. Если нет возможности вводить препараты для инъекций, то при выписке больного из больницы их следует заменить на препараты для приема внутрь.

Больным со сниженной функцией почек следует уменьшить дозу исходя из клиренса креатинина в соответствии с инструкциями, приведенными в табл.1. Эти дозировки подобраны так, чтобы достичь среднего равновесного уровня капреомицина 10 мг/л.

Таблица 1. Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина).

^а - для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировочных материалов; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимального и снижению минимального уровня капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^b - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Применяют ингаляционно, интраназально, наружно. Дозу, способ схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• детский возраст;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к капреомицину.

С осторожностью: почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к флутиказону; детский возраст - в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Для ингаляционного применения: острый бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного средства).

Для интраназального применения: недавно перенесенная травма носа или оперативное вмешательство в полости носа.

Для наружного применения: повышенная чувствительность к флутиказону; розовые угри, обыкновенные угри, периоральный дерматит, первичные вирусные инфекции кожи (простой герпес, ветряная оспа), перианальный и генитальный зуд, первичные поражения кожи бактериальной и грибковой этиологии.

Нефротоксический эффект. У 36% больных, получавших капреомицин для инъекций, наблюдалось увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. Во многих случаях отмечалось также уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка. У 10% больных в этой серии уровень азота мочевины в крови превышал 30 мг/100 мл.

Возможны нарушения электролитного баланса, напоминавшие синдром Бартера и развитие токсического нефрита.

Ототоксический эффект. Приблизительно у 11% из 722 больных, проходивших лечение капреомицином для инъекций, отмечалась субклиническая потеря слуха, которая составляла от 5 до 10 децибел в диапазоне CPS 4000-8000. Клинически выраженная потеря слуха наблюдалась у 3% из 722 больных. Некоторые аудиметрические изменения были обратимыми. В остальных случаях постоянное снижение слуха не прогрессировало после прекращения приема капреомицина для инъекций. Отмечался шум в ушах и головокружение.

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени было обнаружено у больных, которые получали капреомицин для инъекций в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, о которых известно, что они вызывают изменения функции печени. Роль капреомицина для инъекций в проявлении этих нарушений неясна, однако рекомендуется периодически проверять функцию печени.

Со стороны кроветворной системы: у большинства больных, получавших ежедневные инъекции капреомицина для инъекций, наблюдалась эозинофилия, превышавшая 5%. Это устранялось снижением дозы капреомицина для инъекций до 2-3 г/сут. Наблюдались также лейкоцитоз, лейкопения и тромбоцитопения.

Местные реакции: возможна болезненность, уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции. Отмечались также асептические абсцессы.

Со стороны ЦНС: нейротоксичность, нервномышечная блокада.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином для инъекций и другими противотуберкулезными препаратами отмечалась крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождавшиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в т.ч. кожные реакции, бронхоспазм, ангионевротический отек (преимущественно отек лица и ротоглотки), дыхательные нарушения (одышка и/или бронхоспазм); анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции коры надпочечников, замедление роста, снижение минерализации костной ткани, гипергликемия или глюкозурия; снижение концентрации эндогенного кортизола.

Со стороны органа зрения: очень редко - катаракта, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - артериальная гипертензия.

Местные реакции: при ингаляционном применении возможно развитие кандидоза полости рта и глотки, охриплость голоса, парадоксальный бронхоспазм; при интраназальном применении очень редко - сухость и раздражение носоглотки, неприятный привкус и запах, перфорация носовой перегородки, особенно при хирургических вмешательствах в полости носа в анамнезе; при наружном применении возможны жжение, зуд, отек в месте нанесения; при длительном применении возможны атрофические изменения кожи - истончение, стрии, расширение поверхностных кровеносных сосудов, гипертрихоз, гипопигментация; аллергический контактный дерматит и вторичная инфекция, особенно при использовании окклюзионных повязок и при нанесении на область складок кожи.

Капреомицин является полипептидным антибиотиком, выделенным из Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4-х микробиологически активных компонентов, которые были охарактеризованы частично; полностью структура всех компонентов не установлена.

Капреомицин обладает активностью против штаммов Mycobacterium tuberculosis, обнаруживаемых у людей.

Тесты на чувствительность

Чувствительность штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентраций от 25 до 50 мг/л.

Перекрестная устойчивость

Перекрестная устойчивость часто наблюдается между капреомицином и виомицином. Возможна перекрестная устойчивость различной степени между капреомицином и канамицином, неомицином. Перекрестной устойчивости не наблюдалось между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом и этамбутолом.

ГКС, синтетическое трифторированное соединение с высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противозудное действие при интраназальном, ингаляционном, наружном применении. В терапевтических дозах практически не оказывает влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из ЖКТ и поэтому должен вводиться парентерально. После в/м введения 1 г капреомицина C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, а его максимальный уровень составляет 28-32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 ч в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства больных с нормальной и сниженной почечной функцией. При в/м введении 1 г капреомицина здоровым добровольцам 52% его выводилось с мочой в течение 12 ч.

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных в/м и путем в/в инфузии (в течение 1 ч) установлено, что AUC была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после в/в инфузии был 30 мг/л±47%, что выше, чем после в/м введения.

Капреомицин экскретируется главным образом в неизмененном виде. Его концентрации в моче в течение 6 ч после введения 1 г составляют в среднем 1.68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл).

При ингаляционном применении системная абсорбция флутиказона происходит преимущественно в легких, при этом всасывание первоначально быстрое с последующим замедлением. Часть дозы после ингаляции может проглатываться, но ее системное действие минимально вследствие плохой растворимости флутиказона в воде и интенсивного пресистемного метаболизма.

При интраназальном введении в дозах до 1 мг концентрации флутиказона в плазме очень низкие и приближаются к порогу чувствительности метода (0.05 нг/мл).

При наружном применении практически не подвергается системной абсорбции.

После приема внутрь 87-100% выводится через кишечник, при этом до 75% - в виде невсосавшегося неизмененного вещества; при дозе 6 мг 64% выводится в неизмененном виде.

После в/в введения элиминация характеризуется высоким плазменным клиренсом.

Связывание с белками плазмы - 91%.

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием неактивного карбоксильного метаболита

T_1/2 составляет 3 ч.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов флутиказона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм флутиказона.

Необходимо регулярно контролировать динамику роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

До начала лечения капреомицином для инъекций и регулярно в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Незначительное повышение АМК и креатинина сыворотки наблюдалось у существенной части больных, проходивших длительное лечение. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение уровня АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня АМК или без него требует тщательного обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение уровня АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина для инъекций не установлено.

При в/в введении больших доз капреомицина для инъекций наблюдалась частичная нервно-мышечная блокада. Это действие усиливалось эфирным наркозом (как это было показано для неомицина) и ослаблялось неостигмином.

Следует соблюдать осторожность при назначении антибиотиков, в т.ч. и капреомицина для инъекций, больным с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

В течение всего периода лечения следует проводить регулярную проверку функции почек, а у больных с выявленным или подозреваемым снижением почечной функции следует уменьшать дозу. Исследование почечной функции следует проводить как до начала лечения капреомицином для инъекций, так и еженедельно в ходе лечения. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частое определения уровня калия в сыворотке.

Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения.

Независимо от способа введения при длительном применении возможно проявление системного действия флутиказона. Метаболизм и выведение флутиказона замедляются у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности.

Ингаляционное применение. Флутиказон не предназначен для купирования приступа бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над течением бронхиальной астмы представляет собой потенциальную опасность для жизни пациента и требует повышения дозы ГКС. Пациентам, относящимся к группе риска, может быть назначено ежедневное проведение пикфлоуметрии. С осторожностью применяют при сопутствующем туберкулезе легких, а также одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4. Перевод пациента с пероральных ГКС на ингаляционное применение флутиказона следует проводить с осторожностью, под контролем функции коры надпочечников. Лечение флутиказоном следует прекращать постепенно. Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными ГКС пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких.

Интраназальное применение. Перевод пациента с пероральных ГКС на интраназальное применение флутиказона следует проводить с осторожностью. Флутиказон эффективен при лечении сезонного аллергического ринита, однако при повышенной концентрации аллергенов в летнее время может потребоваться дополнительное лечение. При решении вопроса о назначении данного средства пациентам с туберкулезом, инфекционным процессом, герпетическим кератитом, а также недавно перенесшим оперативное вмешательство на полости рта и носа, следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Наружное применение. Следует наносить средство в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта. Следует избегать попадания средства в глаза. Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, так как имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Использование в педиатрии

При длительном наружном применении в высоких дозах возможна системная абсорбция флутиказона с развитием симптоматического гиперкортицизма (чаще у детей грудного возраста, т.к. пеленки могут выполнять функцию окклюзионной повязки).

Необходимо регулярно контролировать динамику роста детей, получающих ГКС ингаляционно или интраназально в течение длительного времени.

Поскольку другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) также оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепно-мозговых нервов и функцию почек, одновременное назначение этих препаратов с капреомицином для инъекций не рекомендуется.

Применять капреомицин с полимиксина А сульфатом, колистина сульфатом, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

При одновременном применении флутиказона путем ингаляций и ингибиторов фермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазола, ритонавира) возможно усиление системного действия флутиказона.

Симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении капреомицина для инъекций, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови. Для пожилых больных, больных с нарушенной почечной функцией или обезвоживанием и больных, получающих другие нефротоксические препараты, гораздо выше риск развития острого некроза канальцев.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие дополнительное ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого в/в введения могут развиться нейромышечная блокада или дыхательный паралич.

При развитии токсического действия капреомицина у больных наблюдалась гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: при лечении передозировки необходимо проводить мероприятия, направленные на поддержание дыхания и кровообращения, а также тщательный контроль за концентрацией газов крови, электролитов сыворотки. Всасывание капреомицина из ЖКТ можно замедлить, давая больному активированный уголь, который во многих случаях эффективнее, чем рвота и промывание желудка. Повторный прием активированного угля может ускорить выведение некоторых лекарств, которые уже всосались. Для выведения капреомицина у больных с выраженными заболеваниями почек можно эффективно применять гемодиализ.