Капастат и Эксиджад

• туберкулез легких, если препараты первого ряда (изониазид, рифампин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых туберкулезных микобактерий.

Для подтверждения присутствия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis следует проводить проверку на чувствительность.

Капреомицин для инъекций может применяться в/м или в/в при следующем разведении: содержимое флакона (1 г) растворяют в 2 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций. Следует подождать 2-3 мин, пока содержимое флакона окончательно растворится.

Для в/в инфузии растворенный капреомицин для инъекций должен быть разведен в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций и введен в течение 60 мин.

Для в/м введения разведенный капреомицин для инъекций вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие стерильных абсцессов. Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений.

* - эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина для инъекций можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Капреомицин всегда назначается в сочетании еще хотя бы с одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм туберкулезных бацилл, который имеется у данного больного. Обычная доза составляет 1 г/сут (не превышать 20 мг/кг/сут). Она вводится в/м или в/в на протяжении 60-120 дней, а затем по 1 г любым из двух способов 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза нужно продолжать в течение 12-24 мес. Если нет возможности вводить препараты для инъекций, то при выписке больного из больницы их следует заменить на препараты для приема внутрь.

Больным со сниженной функцией почек следует уменьшить дозу исходя из клиренса креатинина в соответствии с инструкциями, приведенными в табл.1. Эти дозировки подобраны так, чтобы достичь среднего равновесного уровня капреомицина 10 мг/л.

Таблица 1. Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина).

^а - для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировочных материалов; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимального и снижению минимального уровня капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^b - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Терапию деферазироксом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 10-30 мг/кг/сут, в зависимости от количества эритроцитарной массы, которую получил пациент за месяц. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить постепенно, увеличивая или уменьшая дозу за один раз на 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.

• детский возраст;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к капреомицину.

С осторожностью: почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к деферазироксу.

Нефротоксический эффект. У 36% больных, получавших капреомицин для инъекций, наблюдалось увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. Во многих случаях отмечалось также уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка. У 10% больных в этой серии уровень азота мочевины в крови превышал 30 мг/100 мл.

Возможны нарушения электролитного баланса, напоминавшие синдром Бартера и развитие токсического нефрита.

Ототоксический эффект. Приблизительно у 11% из 722 больных, проходивших лечение капреомицином для инъекций, отмечалась субклиническая потеря слуха, которая составляла от 5 до 10 децибел в диапазоне CPS 4000-8000. Клинически выраженная потеря слуха наблюдалась у 3% из 722 больных. Некоторые аудиметрические изменения были обратимыми. В остальных случаях постоянное снижение слуха не прогрессировало после прекращения приема капреомицина для инъекций. Отмечался шум в ушах и головокружение.

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени было обнаружено у больных, которые получали капреомицин для инъекций в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, о которых известно, что они вызывают изменения функции печени. Роль капреомицина для инъекций в проявлении этих нарушений неясна, однако рекомендуется периодически проверять функцию печени.

Со стороны кроветворной системы: у большинства больных, получавших ежедневные инъекции капреомицина для инъекций, наблюдалась эозинофилия, превышавшая 5%. Это устранялось снижением дозы капреомицина для инъекций до 2-3 г/сут. Наблюдались также лейкоцитоз, лейкопения и тромбоцитопения.

Местные реакции: возможна болезненность, уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции. Отмечались также асептические абсцессы.

Со стороны ЦНС: нейротоксичность, нервномышечная блокада.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином для инъекций и другими противотуберкулезными препаратами отмечалась крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождавшиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия; независимо от наличия причинно-следственной связи - острая почечная недостаточность (повышение содержания сывороточного креатинина в 2 раза выше ВГН; после прекращения терапии обычно отмечалась нормализация уровня креатинина).

Со стороны органов чувств: иногда - ранняя катаракта, макулопатия, потеря слуха.

Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации; независимо от наличия причинно-следственной связи - лейкоцитокластический васкулит, крапивница.

Аллергические реакции: независимо от наличия причинно-следственной связи - в большинстве случаев в первые месяцы лечения наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости. Отмечались случаи развития цитопении (преимущественно у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга), включая нейтропению и тромбоцитопению (причинно-следственная связь не выявлена).

Капреомицин является полипептидным антибиотиком, выделенным из Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4-х микробиологически активных компонентов, которые были охарактеризованы частично; полностью структура всех компонентов не установлена.

Капреомицин обладает активностью против штаммов Mycobacterium tuberculosis, обнаруживаемых у людей.

Тесты на чувствительность

Чувствительность штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентраций от 25 до 50 мг/л.

Перекрестная устойчивость

Перекрестная устойчивость часто наблюдается между капреомицином и виомицином. Возможна перекрестная устойчивость различной степени между капреомицином и канамицином, неомицином. Перекрестной устойчивости не наблюдалось между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом и этамбутолом.

Комплексообразующее средство. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

Усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

Показано, что при ежедневном применении деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий уменьшались запасы общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови.

Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из ЖКТ и поэтому должен вводиться парентерально. После в/м введения 1 г капреомицина C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, а его максимальный уровень составляет 28-32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 ч в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства больных с нормальной и сниженной почечной функцией. При в/м введении 1 г капреомицина здоровым добровольцам 52% его выводилось с мочой в течение 12 ч.

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных в/м и путем в/в инфузии (в течение 1 ч) установлено, что AUC была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после в/в инфузии был 30 мг/л±47%, что выше, чем после в/м введения.

Капреомицин экскретируется главным образом в неизмененном виде. Его концентрации в моче в течение 6 ч после введения 1 г составляют в среднем 1.68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл).

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Т_max в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. В равновесном состоянии C_max и AUC_{0-24 ч} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции - 1.3-2.3. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся V_d - приблизительно 14 л у взрослых.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T_1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Клинических данных по применению деферазирокса при беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность деферазирокса в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не рекомендуется применять деферазирокс при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительных количествах выделяется с грудным молоком, влияние на потомство не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Не следует применять деферазирокс в период лактации (грудного вскармливания).

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

До начала лечения капреомицином для инъекций и регулярно в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Незначительное повышение АМК и креатинина сыворотки наблюдалось у существенной части больных, проходивших длительное лечение. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение уровня АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня АМК или без него требует тщательного обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение уровня АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина для инъекций не установлено.

При в/в введении больших доз капреомицина для инъекций наблюдалась частичная нервно-мышечная блокада. Это действие усиливалось эфирным наркозом (как это было показано для неомицина) и ослаблялось неостигмином.

Следует соблюдать осторожность при назначении антибиотиков, в т.ч. и капреомицина для инъекций, больным с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

В течение всего периода лечения следует проводить регулярную проверку функции почек, а у больных с выявленным или подозреваемым снижением почечной функции следует уменьшать дозу. Исследование почечной функции следует проводить как до начала лечения капреомицином для инъекций, так и еженедельно в ходе лечения. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частое определения уровня калия в сыворотке.

Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Деферазирокс применяли только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности деферазирокс следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию.

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. Дозу деферазирокса следует корректировать в соответствии с изменением содержания сывороточного креатинина. В случае прогрессивного увеличения содержания сывороточного креатинина с превышением ВГН, терапию деферазироксом следует прервать. Решение о возобновлении лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

В период лечения деферазироксом следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию деферазироксом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии деферазироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение деферазироксом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение. После исчезновения сыпи можно начать применение деферазирокса в более низкой дозе с последующим ее повышением.

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии деферазироксом следует обеспечить адекватную гидратацию.

В период лечения рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения деферазирокса и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

В период лечения следует контролировать гематологические показатели. В случае развития цитопении неясной этиологии лечение следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию деферазироксом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии деферазироксом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Не применять деферазирокс в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинации не установлена.

Использование в педиатрии

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения на фоне лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Поскольку другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) также оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепно-мозговых нервов и функцию почек, одновременное назначение этих препаратов с капреомицином для инъекций не рекомендуется.

Применять капреомицин с полимиксина А сульфатом, колистина сульфатом, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

Деферазирокс не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении капреомицина для инъекций, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови. Для пожилых больных, больных с нарушенной почечной функцией или обезвоживанием и больных, получающих другие нефротоксические препараты, гораздо выше риск развития острого некроза канальцев.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие дополнительное ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого в/в введения могут развиться нейромышечная блокада или дыхательный паралич.

При развитии токсического действия капреомицина у больных наблюдалась гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: при лечении передозировки необходимо проводить мероприятия, направленные на поддержание дыхания и кровообращения, а также тщательный контроль за концентрацией газов крови, электролитов сыворотки. Всасывание капреомицина из ЖКТ можно замедлить, давая больному активированный уголь, который во многих случаях эффективнее, чем рвота и промывание желудка. Повторный прием активированного угля может ускорить выведение некоторых лекарств, которые уже всосались. Для выведения капреомицина у больных с выраженными заболеваниями почек можно эффективно применять гемодиализ.