Капастат и Платифиллин

• туберкулез легких, если препараты первого ряда (изониазид, рифампин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых туберкулезных микобактерий.

Для подтверждения присутствия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis следует проводить проверку на чувствительность.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазм, холецистит, холелитиаз, кишечная колика, почечная колика, желчная колика; бронхиальная астма (для предупреждения бронхо- и ларингоспазма), бронхорея; альгодисменорея; спазм церебральных артерий; ангиотрофоневроз; артериальная гипертензия, стенокардия (в составе комбинированной терапии).

Расширение зрачка с диагностической целью (в т.ч. исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза); острые воспалительные заболевания глаз (в т.ч. ирит, иридоциклит, кератит), травмы глаза.

Капреомицин для инъекций может применяться в/м или в/в при следующем разведении: содержимое флакона (1 г) растворяют в 2 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций. Следует подождать 2-3 мин, пока содержимое флакона окончательно растворится.

Для в/в инфузии растворенный капреомицин для инъекций должен быть разведен в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций и введен в течение 60 мин.

Для в/м введения разведенный капреомицин для инъекций вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие стерильных абсцессов. Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений.

* - эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина для инъекций можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Капреомицин всегда назначается в сочетании еще хотя бы с одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм туберкулезных бацилл, который имеется у данного больного. Обычная доза составляет 1 г/сут (не превышать 20 мг/кг/сут). Она вводится в/м или в/в на протяжении 60-120 дней, а затем по 1 г любым из двух способов 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза нужно продолжать в течение 12-24 мес. Если нет возможности вводить препараты для инъекций, то при выписке больного из больницы их следует заменить на препараты для приема внутрь.

Больным со сниженной функцией почек следует уменьшить дозу исходя из клиренса креатинина в соответствии с инструкциями, приведенными в табл.1. Эти дозировки подобраны так, чтобы достичь среднего равновесного уровня капреомицина 10 мг/л.

Таблица 1. Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина).

^а - для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировочных материалов; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимального и снижению минимального уровня капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^b - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Применяют внутрь, парентерально (п/к, в/в), ректально, местно в офтальмологии.

Доза зависит от показаний, пути введения, возраста пациента.

• детский возраст;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к капреомицину.

С осторожностью: почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Нефротоксический эффект. У 36% больных, получавших капреомицин для инъекций, наблюдалось увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. Во многих случаях отмечалось также уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка. У 10% больных в этой серии уровень азота мочевины в крови превышал 30 мг/100 мл.

Возможны нарушения электролитного баланса, напоминавшие синдром Бартера и развитие токсического нефрита.

Ототоксический эффект. Приблизительно у 11% из 722 больных, проходивших лечение капреомицином для инъекций, отмечалась субклиническая потеря слуха, которая составляла от 5 до 10 децибел в диапазоне CPS 4000-8000. Клинически выраженная потеря слуха наблюдалась у 3% из 722 больных. Некоторые аудиметрические изменения были обратимыми. В остальных случаях постоянное снижение слуха не прогрессировало после прекращения приема капреомицина для инъекций. Отмечался шум в ушах и головокружение.

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени было обнаружено у больных, которые получали капреомицин для инъекций в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, о которых известно, что они вызывают изменения функции печени. Роль капреомицина для инъекций в проявлении этих нарушений неясна, однако рекомендуется периодически проверять функцию печени.

Со стороны кроветворной системы: у большинства больных, получавших ежедневные инъекции капреомицина для инъекций, наблюдалась эозинофилия, превышавшая 5%. Это устранялось снижением дозы капреомицина для инъекций до 2-3 г/сут. Наблюдались также лейкоцитоз, лейкопения и тромбоцитопения.

Местные реакции: возможна болезненность, уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции. Отмечались также асептические абсцессы.

Со стороны ЦНС: нейротоксичность, нервномышечная блокада.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином для инъекций и другими противотуберкулезными препаратами отмечалась крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождавшиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, жажда, атония кишечника.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение ЦНС, головокружение, расширение зрачков, паралич аккомодации, головная боль, фотофобия, судороги, острый психоз.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, задержка мочи.

Прочие: ателектаз легкого.

Побочные реакции наиболее вероятны при применении платифиллина в высоких дозах.

Капреомицин является полипептидным антибиотиком, выделенным из Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4-х микробиологически активных компонентов, которые были охарактеризованы частично; полностью структура всех компонентов не установлена.

Капреомицин обладает активностью против штаммов Mycobacterium tuberculosis, обнаруживаемых у людей.

Тесты на чувствительность

Чувствительность штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентраций от 25 до 50 мг/л.

Перекрестная устойчивость

Перекрестная устойчивость часто наблюдается между капреомицином и виомицином. Возможна перекрестная устойчивость различной степени между капреомицином и канамицином, неомицином. Перекрестной устойчивости не наблюдалось между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом и этамбутолом.

Блокатор м-холинорецепторов. По сравнению с атропином оказывает менее выраженное влияние на периферические м-холинорецепторы (по действию на гладкомышечные клетки органов ЖКТ и циркулярной мышцы радужки в 5-10 раз слабее атропина). Блокируя м-холинорецепторы, нарушает передачу нервных импульсов с постганглионарных холинергических нервов на иннервируемые ими эффекторные органы и ткани (сердце, гладкомышечные органы, железы внешней секреции); подавляет также н-холинорецепторы (значительно слабее). Холиноблокирующее действие в большей степени проявляется на фоне повышенного тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы или действия м-холиностимуляторов.

В меньшей степени, чем атропин, вызывает тахикардию, особенно при применении в высоких дозах. Уменьшая влияние n.vagus, улучшает проводимость сердца, повышает возбудимость миокарда, увеличивает минутный объем. Оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие, вызывает расширение мелких сосудов кожи. В высоких дозах угнетает сосудодвигательный центр и блокирует симпатические ганглии, вследствие чего расширяются сосуды и снижается АД (главным образом при в/в введении). Слабее атропина угнетает секрецию желез внутренней секреции; вызывает выраженное снижение тонуса гладких мышц, амплитуды и частоты перистальтических сокращений желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишки, умеренное понижение тонуса желчного пузыря (у лиц с гиперкинезией желчевыводящих путей); при гипокинезии - тонус желчного пузыря повышается до нормального состояния. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей; оказывая спазмолитическое действие, устраняет болевой синдром. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, вызванную повышением тонуса n.vagus или холиностимуляторами, увеличивает объем дыхания, угнетает секрецию бронхиальных желез; снижает тонус сфинктеров.

При закапывании в конъюнктивальный мешок глаза и парентеральном введении вызывает расширение зрачка вследствие расслабления круговой мышцы радужной оболочки. Одновременно повышается внутриглазное давление и наступает паралич аккомодации (расслабление ресничной мышцы цилиарного тела). В сравнении с атропином влияние на аккомодацию выражено меньше и короче. Возбуждает головной мозг и дыхательный центр, в большей степени - спинной мозг (в высоких дозах возможны судороги, угнетение ЦНС, сосудодвигательного и дыхательного центров). Проникает через ГЭБ.

Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из ЖКТ и поэтому должен вводиться парентерально. После в/м введения 1 г капреомицина C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, а его максимальный уровень составляет 28-32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 ч в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства больных с нормальной и сниженной почечной функцией. При в/м введении 1 г капреомицина здоровым добровольцам 52% его выводилось с мочой в течение 12 ч.

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных в/м и путем в/в инфузии (в течение 1 ч) установлено, что AUC была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после в/в инфузии был 30 мг/л±47%, что выше, чем после в/м введения.

Капреомицин экскретируется главным образом в неизмененном виде. Его концентрации в моче в течение 6 ч после введения 1 г составляют в среднем 1.68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл).

До начала лечения капреомицином для инъекций и регулярно в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Незначительное повышение АМК и креатинина сыворотки наблюдалось у существенной части больных, проходивших длительное лечение. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение уровня АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня АМК или без него требует тщательного обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение уровня АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина для инъекций не установлено.

При в/в введении больших доз капреомицина для инъекций наблюдалась частичная нервно-мышечная блокада. Это действие усиливалось эфирным наркозом (как это было показано для неомицина) и ослаблялось неостигмином.

Следует соблюдать осторожность при назначении антибиотиков, в т.ч. и капреомицина для инъекций, больным с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

В течение всего периода лечения следует проводить регулярную проверку функции почек, а у больных с выявленным или подозреваемым снижением почечной функции следует уменьшать дозу. Исследование почечной функции следует проводить как до начала лечения капреомицином для инъекций, так и еженедельно в ходе лечения. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частое определения уровня калия в сыворотке.

Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения.

C осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при которых увеличение ЧСС может быть нежелательным: мерцательная аритмия, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, ИБС, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое кровотечение; при тиреотоксикозе (возможно усиление тахикардии); повышенной температуре (может еще повышаться вследствие подавления активности потовых желез); при рефлюкс-эзофагите, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной функцией); при заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся непроходимостью - ахалазия пищевода, стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка), атония кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных больных (возможно развитие непроходимости), паралитическая непроходимость кишечника; при повышении внутриглазного давления - закрытоугольная (мидриатический эффект, приводящий к повышению внутриглазного давления, может вызывать острый приступ) и открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться коррекция терапии); при неспецифическом язвенном колите (высокие дозы могут угнетать перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической непроходимости кишечника, кроме того, возможно проявление или обострение такого тяжелого осложнения, как токсический мегаколон); при сухости во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее усиление выраженности ксеростомии); при печеночной недостаточности (снижение метаболизма) и почечной недостаточности (риск развития побочных эффектов вследствие снижения выведения); при хронических заболеваниях легких, особенно у детей младшего возраста и ослабленных больных (уменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах); при миастении (состояние может ухудшаться из-за ингибирования действия ацетилхолина); гипертрофии предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей, задержке мочи или предрасположенности к ней или заболеваниях, сопровождающихся обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы); при гестозе (возможно усиление артериальной гипертензии); повреждении мозга у детей (эффекты со стороны ЦНС могут усиливаться); болезни Дауна (возможно необычное расширение зрачков и повышение ЧСС), детском церебральном параличе (реакция на антихолинергические средства может быть наиболее выражена).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) также оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепно-мозговых нервов и функцию почек, одновременное назначение этих препаратов с капреомицином для инъекций не рекомендуется.

Применять капреомицин с полимиксина А сульфатом, колистина сульфатом, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

При одновременном применении с галоперидолом у больных шизофренией возможно снижение антипсихотического эффекта.

Платифиллин является антагонистом прозерина.

При одновременном применении увеличивается продолжительность снотворного действия фенобарбитала, этаминала натрия, магния сульфата.

При одновременном применении с другими м-холиноблокаторами, а также с препаратами, обладающими м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. амантадин, галоперидол, фенотиазин, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, некоторые антигистаминные средства) повышается риск развития побочных эффектов.

Морфин усиливает угнетающее действие платифиллина на сердечно-сосудистую систему.

При одновременном применении с ингибиторами МАО наблюдается положительный хроно- и батмотропный эффект; с сердечными гликозидами - положительный батмотропный эффект.

При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, действие платифиллина усиливают анальгетики, седативные и анксиолитические средства, при сосудистых спазмах - гипотензивные и седативные средства.

Симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении капреомицина для инъекций, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови. Для пожилых больных, больных с нарушенной почечной функцией или обезвоживанием и больных, получающих другие нефротоксические препараты, гораздо выше риск развития острого некроза канальцев.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие дополнительное ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого в/в введения могут развиться нейромышечная блокада или дыхательный паралич.

При развитии токсического действия капреомицина у больных наблюдалась гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: при лечении передозировки необходимо проводить мероприятия, направленные на поддержание дыхания и кровообращения, а также тщательный контроль за концентрацией газов крови, электролитов сыворотки. Всасывание капреомицина из ЖКТ можно замедлить, давая больному активированный уголь, который во многих случаях эффективнее, чем рвота и промывание желудка. Повторный прием активированного угля может ускорить выведение некоторых лекарств, которые уже всосались. Для выведения капреомицина у больных с выраженными заболеваниями почек можно эффективно применять гемодиализ.