Капозид и Тирозол

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• тиреотоксикоз;
• подготовка к хирургическому лечению тиреотоксикоза;
• подготовка к лечению тиреотоксикоза радиоактивным йодом;
• терапия в латентный период действия радиоактивного йода - проводится до начала действия радиоактивного йода (в течение 4-6 месяцев);
• в исключительных случаях - длительная поддерживающая терапия тиреотоксикоза, когда в связи с общим состоянием или по индивидуальным причинам невозможно выполнить радикальное лечение;
• профилактика тиреотоксикоза при назначении препаратов йода (включая случаи применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств) при наличии латентного тиреотоксикоза, автономных аденом или тиреотоксикоза в анамнезе.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут. Таблетки следует принимать за 1 ч до еды.

Таблетки следует принимать внутрь после еды, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости.

Суточную дозу назначают в 1 прием или разделяют на 2-3 разовые дозы. В начале лечения разовые дозы принимают в течение дня в строго определенное время. Поддерживающую дозу следует принимать в один прием после завтрака.

Тиреотоксикоз

В зависимости от тяжести заболевания препарат назначают в дозе 20-40 мг/сут в течение 3-6 нед. После нормализации функции щитовидной железы (обычно через 3-8 недель) переходят на прием поддерживающей дозы 5-20 мг/сут. С этого времени рекомендуется дополнительный прием левотироксина натрия.

При подготовке к хирургическому лечению тиреотоксикоза назначают 20-40 мг/сут до достижения эутиреоидного состояния. С этого времени рекомендуется дополнительный прием левотироксина натрия. С целью сокращения времени, необходимого для подготовки к операции, дополнительно назначают бета-адреноблокаторы и препараты йода.

При подготовке к лечению радиоактивным йодом назначают 20-40 мг/сут препарата Тирозол до достижения эутиреоидного состояния.

Терапия в латентный период действия радиоактивного йода: в зависимости от тяжести заболевания назначают 5-20 мг/сут препарата Тирозол до наступления действия радиоактивного йода (4-6 мес).

Длительная тиреостатическая поддерживающая терапия

Тирозол назначают в дозах 1.25-2.5-10 мг/сут с дополнительным приемом левотироксина натрия в небольших дозах. При лечении тиреотоксикоза длительность терапии составляет от 1.5 до 2 лет.

Профилактика тиреотоксикоза при назначении препаратов йода (включая случаи применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств) при наличии латентного тиреотоксикоза, автономных аденом или тиреотоксикоза в анамнезе: назначают 10-20 мг/сут препарата Тирозол и 1 г перхлората калия в день в течение 8-10 дней перед приемом йодсодержащих средств.

Дозировка у детей

Не рекомендован к применению у детей от 0 до 3 лет.

Детям от 3 до 17 лет препарат Тирозол назначают в начальной дозе 0.3-0.5 мг/кг, которую делят на две-три равные дозы ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза для детей с массой тела более 80 кг - 40 мг/сут. Поддерживающая доза - 0.2-0.3 мг/кг/сут. При необходимости дополнительно назначают левотироксин натрия.

Дозировка у беременных

Беременным женщинам назначают в максимально низких дозах: разовая - 2.5 мг, суточная - 10 мг.

При печеночной недостаточности препарат назначают в минимальной эффективной дозе под тщательным врачебным контролем.

При подготовке к операции пациентов с тиреотоксикозом лечение препаратом проводится до достижения эутиреоидного состояния в течение 3-4 недель до запланированного дня операции (в отдельных случаях - более длительно) и заканчивается за день до нее.

• ангионевротический отек наследственный или идиопатический (в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ);
• стеноз устья аорты;
• митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (прекоматозное состояние, печеночная кома);
• почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин сыворотки >1.8 мг/дл или КК <20-30 мл/мин, анурия);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактазной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам, производным сульфонамида (возможны перекрестные аллергические реакции).

С осторожностью:

• нарушения функции печени, прогрессирующие заболевания печени;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин);
• протеинурия (более 1 г/сут),
• гипокалиемия (не корригирующаяся лекарственными средствами);
• гипонатриемия;
• гиповолемия;
• гиперкальциемия;
• подагра, гиперурикемия;
• системные заболевания соединительной ткани и другие аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, узелковый периартериит);
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• одновременное применение лекарственных средств, подавляющих защитные реакции организма (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты), аллопуринол, прокаинамид;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• применение у пациентов негроидной расы;
• гемодиализ с использованием высокопрочных мембран (например, AN69 );
• одновременное проведение десенсибилизирующей терапии;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей;
• одновременное применение препаратов лития;
• острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Не рекомендован к применению у детей в возрасте до 3 лет.

• повышенная чувствительность к тиамазолу, к производным тиомочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• агранулоцитоз во время ранее проводившейся терапии карбимазолом или тиамазолом;
• гранулоцитопения (в т.ч. в анамнезе);
• холестаз перед началом лечения;
• терапия тиамазолом в комбинации с левотироксином во время беременности;
• ранее отмечавшееся поражение костного мозга после лечения тиамазолом или карбимазолом;
• острый панкреатит в результате применения тиамазола или карбимазола в анамнезе;
• у пациентов с наличием в анамнезе реакций гиперчувствительности легкой степени тяжести (например, аллергическая сыпь, зуд).

Тирозол содержит лактозу, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с зобом очень больших размеров с сужением трахеи (только кратковременное лечение в период подготовки к операции), при печеночной недостаточности.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия или тахиаритмия, боли в груди, стенокардия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, синкопе, периферические отеки, чрезмерное снижение АД, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица, бледность; очень редко - остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой непродуктивный кашель, одышка; очень редко - бронхоспазм, эозинофильный пневмонит, ринит, отек легких.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, с высыпаниями или без них, иногда сопровождающийся лихорадкой и артралгией, высыпания на коже; нечасто - сосудистый отек кожи и подкожной клетчатки; редко - ангионевротический отек кишечника; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фоточувствительность, эритродермия, обратимые пемфигоидные реакции, буллезный пемфигус, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, головокружение; редко - головная боль, атаксия, парестезия; очень редко - спутанность сознания, депрессия, нарушения мозгового кровообращения, включая инсульт и синкопе, нечеткость зрения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая апластическую и гемолитическую формы), повышение титров антинуклеарных антител, аутоиммунные заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, раздражение слизистой оболочки желудка, боли в брюшной полости, диарея, запор, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - стоматит, афтозный стоматит, анорексия; очень редко - глоссит, язва желудка, панкреатит, гиперплазия десен, нарушение функции печени и холестаз (включая желтуху), повышение активности ферментов печени, гепатит (включая некроз), гипербилирубинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия, миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения функции почек (включая почечную недостаточность), полиурия, олигурия, учащенное мочеиспускание, нефротический синдром.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - алопеция; нечасто - боли в груди, повышенная утомляемость, ухудшение самочувствия.

Лабораторные показатели: часто - эозинофилия; очень редко - протеинурия, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. симптоматическая), повышенное содержание азота мочевины, билирубина и креатинина в крови, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов.

Возможные нежелательные реакции при применении тиамазола распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз (симптомы /см. раздел "Особые указания"/ могут появиться даже спустя недели и месяцы после начала лечения и привести к необходимости отмены препарата); очень редко - генерализованная лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией.

Со стороны нервной системы: редко - обратимое изменение вкусовых ощущений, головокружение; очень редко - неврит, полинейропатия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - острый отек слюнных желез, рвота; частота неизвестна - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестатическая желтуха и токсический гепатит.*

*Эти симптомы обычно ослабевают после отмены лекарственного препарата. Малозаметные клинические признаки холестаза во время лечения необходимо дифференцировать от нарушений, вызываемых гипертиреозом, таких как повышение уровня ГГТ и ЩФ или ее специфичного для костной ткани изофермента.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные реакции различной степени тяжести (зуд, высыпания, крапивница)**; очень редко - тяжелые формы аллергических реакций, включая генерализованный дерматит; алопеция; красная волчанка, обусловленная действием лекарственного препарата.

** В большинстве случаев они протекают легко и часто проходят на фоне продолжения терапии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - медленно прогрессирующая артралгия без клинических признаков артрита, которая может развиваться постепенно и возникать даже после нескольких месяцев терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: редко - лекарственная лихорадка, слабость, увеличение массы тела.

Дети

Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогична данным для взрослых пациентов. Сообщается о регистрации тяжелых нежелательных реакций гиперчувствительности со стороны кожи у взрослых и детей, в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона (в очень редких случаях - тяжелые формы, в т.ч. генерализованный дерматит).

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное и диуретическое действие.

Каптоприл – ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает выделение альдостерона. Снижает АД, ОПСС, постнагрузку, преднагрузку. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; снижает агрегацию тромбоцитов.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия, снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле. Не влияет на кислотно-основное состояние. Снижает АД за счет изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на вегетативные ганглии (в меньшей степени, за счет уменьшения ОЦК). Усиливает гипотензивный эффект каптоприла.

Диуретический эффект отмечается спустя 2 ч и достигает максимума через 4 ч после приема внутрь. Действие продолжается в течение 6-12 ч.

Антитиреоидный препарат. Нарушает синтез гормонов щитовидной железы, блокируя фермент пероксидазу, участвующую в йодировании тиронина в щитовидной железе с образованием трийод- и тетрайодтиронина. Это свойство позволяет проводить симптоматическую терапию тиреотоксикоза, за исключением случаев развития тиреотоксикоза вследствие высвобождения гормонов после разрушения клеток щитовидной железы (после лечения радиоактивным йодом или при тиреоидите).

Тирозол не влияет на процесс высвобождения синтезированных тиронинов из фолликулов щитовидной железы. Этим объясняется латентный период различной продолжительности, который может предшествовать нормализации уровня T₃ и Т₄ в плазме крови, т.е. улучшению клинической картины.

Снижает основной обмен, ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, повышает реципрокную активацию синтеза и секреции гипофизом ТТГ, что может сопровождаться некоторой гиперплазией щитовидной железы.

Продолжительность действия препарата после однократного приема составляет почти 24 ч.

Каптоприл

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается спустя приблизительно 1 ч после приема. Биодоступность каптоприла составляет 60-70%. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата на 30-40%. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Т_1/2 2-3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно почками, до 50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь относительно быстро всасывается. Т_1/2 в плазме составляет 2.5 ч при приеме натощак здоровыми добровольцами. Выводится почками, 95% дозы - в неизмененном виде.

Тирозол при приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. С_max в плазме достигается в течение 0.4-1.2 ч. С белками плазмы крови практически не связывается. Тирозол кумулирует в щитовидной железе, где медленно метаболизируется. Небольшие количества тиамазола обнаруживаются в грудном молоке. T_1/2 составляет около 3-6 ч, при печеночной недостаточности он увеличивается. Не выявлена зависимость кинетики от функционального состояния щитовидной железы.

Метаболизм препарата Тирозол осуществляется в почках и печени, выведение препарата осуществляется почками и с желчью. Почками в течение 24 ч выводится 70% препарата Тирозол , причем 7-12% в неизмененном виде.

Применение препарата Капозид противопоказано при беременности.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными, однако некоторое увеличение риска не может быть исключено. Если применение ингибитора АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения при беременности. Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала препарат Капозид в II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода.

Применение гидрохлоротиазида при беременности не рекомендуется, поскольку может ухудшить перфузию плаценты и вызвать желтуху плода/новорожденного, тромбоцитопению, нарушение водно-электролитного баланса и возможно, другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся у взрослых.

Применение ингибиторов АПФ при беременности может вызывать нарушения развития и смерть плода. При установлении факта беременности применение препарата Капозид следует прекратить как можно быстрее.

Каптоприл и гидрохлоротиазид после приема внутрь кормящей женщиной обнаруживаются в грудном молоке. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у ребенка, вызываемых обоими активными веществами, следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию препаратом Капозид у матери на период грудного вскармливания.

Для профилактики серьезных осложнений у матери и плода беременным с гипертиреозом следует назначать адекватное лечение. Тиамазол способен проникать через плаценту.

На основании данных эпидемиологических исследований и спонтанных сообщений: тиамазол может вызывать врожденные аномалии развития у плода, особенно при применении в I триместре беременности и в высоких дозах.

Известно о следующих пороках развития: врожденная аплазия кожи, врожденные пороки развития черепно-лицевой области (атрезия хоан, лицевой дисморфизм), омфалоцеле, атрезия пищевода, аномалия пупочно-брыжеечного протока и дефект межжелудочковой перегородки.

Терапия тиамазолом в период беременности разрешена только после тщательной индивидуальной оценки соотношения "пользы-риска" и только в минимальной эффективной дозе без дополнительного назначения гормонов щитовидной железы. При применении тиамазола в период беременности рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья матери, плода или новорожденного.

Терапия тиамазолом в период грудного вскармливания при необходимости может быть продолжена. Т.к. тиамазол проникает в грудное молоко и может достигать в нем концентрации, соответствующей уровню его в крови у матери, у новорожденного возможно развитие гипотиреоза. Терапия тиамазолом в период грудного вскармливания возможна в дозировке не более 10 мг/сут (без дополнительного применения тиреоидных гормонов).

Необходимо регулярно контролировать функцию щитовидной железы у новорожденных.

В начале лечения может наблюдаться чрезмерное снижение АД, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии (в т.ч. почечного генеза) и/или почечной недостаточностью. Перед началом лечения необходимо скомпенсировать дефицит ионов натрия и привести в норму ОЦК (уменьшить дозу назначенных ранее диуретиков или, в отдельных случаях полностью их отменить), а также определить показатели функции почек.

Необходим регулярный контроль концентрации калия и кальция в сыворотке крови (особенно у пациентов, получающих лечение сердечными гликозидами, глюкокортикоидами, часто пользующихся слабительными, а также у пожилых пациентов), глюкозы, мочевой кислоты, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевины и креатинина, активности печеночных ферментов.

Регулярный контроль АД и лабораторных показателей особенно необходим в следующих случаях: у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов с артериальной гипертензией тяжелого течения (в т.ч. почечного генеза); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса и декомпенсированной хронической почечной недостаточностью; а также получающих одновременно аллопуринол, соли лития, прокаинамид и лекарственные средства, снижающие иммунитет.

При применении ингибиторов АПФ отмечается характерный непродуктивный кашель, прекращающийся после отмены терапии ингибиторами АПФ.

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения АД. Это явление обычно обратимо, снижение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови отмечается после отмены препарата.

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдается повышение концентрации калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии при применении ингибиторов АПФ повышен у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия или другие препараты, вызывающие увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин). Следует избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии, поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг концентрации калия в крови во время терапии.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать использования диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. Анафилактоидные реакции отмечались также у пациентов, которым проводилась процедура афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата. Следует рассмотреть вопрос о применении либо антигипертензивных препаратов другого класса, либо другого типа диализных мембран.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов можно назначить антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.3-0.5 мл в разведении 1:1000). В редких случаях у пациентов после приема ингибиторов АПФ отмечался ангионевротический отек кишечника, который сопровождался болями в брюшной полости (с тошнотой и рвотой или без них), иногда - при нормальных значениях активности С1-эстеразы и без предшествующего отека лица. Отек кишечника следует включить в спектр дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на боли в брюшной полости при приеме ингибиторов АПФ. У двух пациентов, проходящих процедуру десенсибилизации ядом перепончатокрылых, на фоне приема каптоприла отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. При временной отмене ингибитора АПФ у тех же пациентов удалось избежать анафилактоидных реакций. Следует соблюдать осторожность при проведении десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

При проведении обширных хирургических вмешательств или во время терапии анестетиками у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение АД. В этих случаях проводят мероприятия, направленные на увеличение ОЦК.

В редких случаях при приеме ингибиторов АПФ отмечается синдром, начинающийся с появления холестатической желтухи, переходящей в молниеносный гепатонекроз, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить лечение ингибиторами АПФ и установить наблюдение за пациентом.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко.

Препарат Капозид следует применять очень осторожно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол и прокаинамид, особенно при наличии имеющегося ранее нарушения функции почек. В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне применения ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов перед началом лечения, в первые 3 месяца - каждые 2 недели, затем - каждые 2 месяца.

У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии, затем - каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, если ниже 1000/мкл - прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2 недель после отмены каптоприла. В 13% случаях нейтропении отмечали летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход нейтропении отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании указанных факторов.

При применении ингибиторов АПФ может отмечаться протеинурия, в основном у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении препаратов в высоких дозах. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрации азота мочевины в крови и креатинина) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять концентрацию белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Производные сульфонамида (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать преходящую миопию и острую закрытоугольную глаукому, факторами риска являются аллергия на препараты сульфанилмочевины или пенициллин в анамнезе. Симптомы (резкое снижение остроты зрения, боль в глазном яблоке) обычно наблюдаются через несколько часов - несколько недель после начала лечения. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата; при необходимости следует назначить препараты для коррекции внутриглазного давления.

У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, следует выявлять клинические признаки нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоридный алкалоз, гипокалиемия). Особенно важно определять содержание электролитов в сыворотке крови и моче при чрезмерной длительной рвоте или при введении инфузионных растворов. Признаками нарушений водно-электролитного баланса могут быть сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, спутанность сознания, беспокойство, боли или судороги в мышцах, мышечная слабость, избыточное снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота.

Гипокалиемия может спровоцировать или усилить кардиотоксическое действие сердечных гликозидов.

Недостаток ионов хлора обычно слабо выражен и не требует коррекции.

У пациентов с отеками при жаркой погоде может наблюдаться гипонатриемия, вызванная увеличением ОЦК. Следует ограничить потребление жидкости. В случаях жизнеугрожающей гипонатриемии назначают раствор натрия хлорида.

Во время терапии тиазидными диуретиками могут отмечаться гиперурикемия или приступы подагры; может также проявиться латентно протекающий сахарный диабет.

Производные тиазида могут вызывать снижение концентрации связанного йода в сыворотке крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

На фоне приема тиазидных диуретиков снижается степень экскреции кальция; отмечались случаи патологических изменений паращитовидных желез, сопровождающихся гиперкальциемией и гипофосфатемией. Перед контролем функции паращитовидных желез следует прекратить прием тиазидного диуретика.

На фоне приема тиазидных диуретиков отмечалось повышение степени экскреции магния, что может приводить к гипомагниемии.

Препарат Капозид может вызывать ложно-положительную реакцию при анализе мочи на кетоновые тела и искажать результаты теста с бентиромидом.

При появлении лихорадки, увеличении лимфатических узлов и/или развитии признаков ларингита и/или фарингита необходимо немедленно определить число лейкоцитов.

Применение тиазидных диуретиков может быть причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов со значительным увеличением щитовидной железы, суживающей просвет трахеи, проводят краткосрочную терапию тиамазолом и при тщательном наблюдении, т.к. при длительном применении возможно увеличение зоба и еще большее сдавление трахеи.

Миелотоксичность

Агранулоцитоз развивается в 0.3-0.6% случаев. Перед началом лечения следует обратить внимание пациента на симптомы агранулоцитоза (стоматит, фарингит, лихорадка).

Обычно агранулоцитоз возникает в течение первых недель лечения, но также может проявиться спустя несколько месяцев после начала лечения и после его возобновления. Рекомендуется тщательный мониторинг лейкоцитарной формулы до и после начала лечения особенно в случаях, когда уже имеется легкая степень гранулоцитопении. В случае выявления любого из этих симптомов, особенно в течение первых недель лечения, пациентам рекомендовано незамедлительно связаться с лечащим врачом для проведения анализа крови для определения лейкоцитарной формулы. При подтверждении агранулоцитоза необходима отмена препарата.

При применении препарата в рекомендуемых дозах другие нежелательные реакции, связанные с миелотоксичностью, возникают редко. Отмечалось возникновение данных нежелательных реакций в связи с применением очень высоких доз тиамазола (около 120 мг/сут). Такие дозы возможно применять только для лечения тяжелых форм заболевания и при тиреотоксическом кризе. При возникновении токсического воздействия на костный мозг во время применения тиамазола требуется отмена препарата и при необходимости назначение антитиреоидного лекарственного средства, содержащего действующее вещество из другой группы.

Острый панкреатит

В данных пострегистрационных исследований сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимающих тиамазол или карбимазол. При остром панкреатите терапию тиамазолом необходимо прекратить незамедлительно. Применение тиамазола противопоказано для пациентов с острым панкреатитом после применения тиамазола или карбимазола в анамнезе. Повторное применение препарата может привести к рецидиву острого панкреатита с уменьшением времени до развития заболевания.

Контроль функции щитовидной железы

Превышение дозы препарата может привести к субклиническому или клиническому гипотиреозу и росту зоба вследствие повышения уровня ТТГ. Таким образом, дозу тиамазола необходимо уменьшить, как только будет достигнуто эутиреоидное метаболическое состояние, и при необходимости дополнительно следует назначить левотироксин. Одновременная отмена тиамазола и продолжение лечения только левотироксином не используется. Несмотря на подавление ТТГ рост зоба при лечении тиамазолом является результатом основного заболевания, и его нельзя предотвратить дополнительным лечением левотироксином.

Достижение нормальных уровней ТТГ является ключевым для минимизации риска ухудшения эндокринной орбитопатии. Проявления или нарушения эндокринной орбитопатии в значительной степени не зависит от течения заболевания щитовидной железы. Подобное осложнение само по себе не является причиной изменения схемы лечения и не должно рассматриваться как нежелательная реакция на правильно проводимое лечение.

В низком проценте случаев после антитиреоидной терапии без каких-либо дополнительных мер по абляции, таких как хирургическое вмешательство или терапия радиоактивным йодом, возможно возникновение позднего гипотиреоза. Вероятно, он не является нежелательной реакцией на само лекарственное средство, и должен рассматриваться как воспалительный и деструктивный процесс в паренхиме щитовидной железы, обусловленный основным заболеванием.

Снижение патологически повышенного потребления энергии при гипертиреозе может привести к набору массы тела (обычно желательному) во время лечения тиамазолом. Пациентов следует проинформировать о том, что улучшение клинической картины указывает на нормализацию у них потребления энергии.

В период терапии тиамазолом женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Тиамазол не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Каптоприл

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в начале терапии, а также в сочетании со строгим ограничением потребления натрия (бессолевые диеты) или гемодиализом, может иногда наблюдаться избыточное снижение АД, которое обычно происходит в течение первого часа после приема первой назначенной дозы препарата Капозид . Следует обеспечить контроль состояния пациента в течение 1 ч после приема первой дозы препарата. Если отмечается избыточное снижение АД, следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем и при необходимости ввести в/в 0.9% раствор хлорида натрия. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием к дальнейшей терапии, которую можно продолжать после нормализации АД при помощи увеличения ОЦК.

Вазодилататоры (например, нитроглицерин) в сочетании с препаратом Капозид следует применять в самых низких эффективных дозах ввиду риска избыточного снижения АД.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Капозид и лекарственных препаратов, оказывающих влияние на симпатическую нервную систему (например, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы).

При терапии препаратами, содержащими каптоприл, калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, спиронолактон, амилорид), препараты калия, калиевые добавки, заменители поваренной соли (содержат значительные количества ионов калия) следует назначать только при доказанной гипокалиемии, т.к. их применение увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Препарат Капозид повышает концентрацию дигоксина в плазме крови на 15-20%, увеличивает биодоступность пропранолола.

Риск развития иммунодепрессивного действия повышается при комбинированном применении с прокаинамидом, а также препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижение количества лейкоцитов и гранулоцитов).

Повышает нейротоксичность салицилатов, усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов конкурентного типа действия, этанола.

Уменьшает выведение хинидина, снижает действие гипогликемических лекарственных средств для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиливает побочные эффекты сердечных гликозидов, особенно при одновременном назначении с препаратами, которые увеличивают выведение ионов калия и магния и/или задерживают ионы кальция (например, диуретики, гормоны коры надпочечников, слабительные, амфотерицин В, карбеноксолон, пенициллин G, салицилаты).

Двойная блокада РААС, вызванная одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена и алискиренсодержащих препаратов, ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Циметидин, замедляя метаболизм каптоприла в печени, повышает его концентрацию в плазме.

Гидрохлоротиазид

Индометацин и другие НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, а также поваренная соль могут снижать антигипертензивное действие препарата, особенно при артериальной гипертензии, сопровождающейся низкой активностью ренина, а также снижать всасываемость гидрохлоротиазида. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, гиповолемия, применение диуретиков, нарушение функции почек) одновременное применение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ (включая каптоприл) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно нарушения функции почек в таких случаях бывают обратимыми. Следует периодически проверять функцию почек у пациентов, принимающих препарат Капозид и НПВС.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов, средств для общей анестезии, применяемых в хирургии (например, тубокурарина хлорида и галламина триэтиодида), поэтому может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Рекомендуются мониторинг и при возможности коррекция водно-электролитного баланса перед хирургическим вмешательством.

Гидрохлоротиазид снижает эффект применяющихся в терапевтических целях прессорных аминов (например, норэпинефрина) в отношении артерий, однако полностью не предотвращает его.

Анестетики и средства для премедикации следует применять в как можно более низких дозах. Если возможно, гидрохлоротиазид следует отменить за неделю до хирургического вмешательства.

Комбинация с нитратами, тиазидными диуретиками, верапамилом, бета-адреноблокаторами и другими антигипертензивными препаратами, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, а также трициклическими антидепрессантами, снотворными и этанолом усиливает выраженность гипотензивного эффекта.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может иметь место замедление выведения ионов лития, повышение концентрации лития в сыворотке крови и, как следствие, усиление повреждающего действия на сердце и ЦНС. Кроме того, гидрохлоротиазид также увеличивает риск токсичности лития. При применении подобной комбинированной терапии следует проводить регулярный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками, усиливают диуретический эффект. Может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов, пробенецида и сульфинпиразона, поскольку гидрохлоротиазид может подавлять их действие.

Гидрохлоротиазид проявляет гиперурикемическое действие, поэтому может потребоваться коррекция антиурикозурических препаратов при одновременном применении.

Диазоксид усиливает гипергликемическое, гиперурикемическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков, поэтому следует контролировать концентрацию мочевой кислоты и глюкозы в сыворотке крови.

При одновременном применении гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина может потребоваться увеличение их доз, т.к. гидрохлоротиазид повышает концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении метилдопы возможно развитие гемолиза эритроцитов.

Колестирамин и колестипола гидрохлорид могут задерживать или снижать всасываемость гидрохлоротиазида.

Соли калия, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид и спиронолактон) и гепарин способствуют развитию гиперкалиемии.

Метенамин может снижать действие гидрохлоротиазида из-за повышения рН мочи.

Карбамазепин повышает риск развития симптоматической гипонатриемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

При сочетанном применении солей кальция и тиазидных диуретиков концентрация кальция в сыворотке крови может повышаться в связи с замедлением его выведения. Необходим контроль концентрации кальция в сыворотке крови и при необходимости коррекция его дозы.

При назначении препарата после применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств в высокой дозе возможно ослабление действия тиамазола.

Недостаток йода усиливает действие тиамазола.

У пациентов, принимающих тиамазол для лечения тиреотоксикоза, после достижения эутиреоидного состояния, т.е. нормализации содержания гормонов щитовидной железы в сыворотке крови, может возникнуть необходимость уменьшения принимаемых доз сердечных гликозидов (дигоксина и дигитоксина), аминофиллина, а также увеличения принимаемых доз варфарина и других антикоагулянтов - производных кумарина и индандиона (фармакодинамическое взаимодействие).

Препараты лития, бета-адреноблокаторы, резерпин, амиодарон повышают эффект тиамазола (требуется коррекция дозы).

При одновременном применении с сульфаниламидами, метамизолом натрия и миелотоксическими лекарственными средствами повышается риск развития лейкопении.

Лейкоген и фолиевая кислота при одновременном применении с тиамазолом уменьшают риск развития лейкопении.

Гентамицин усиливает антитиреоидное действие тиамазола.

Данных о влиянии других лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику препарата нет. Однако следует иметь в виду, что при тиреотоксикозе ускоряется метаболизм и элиминация веществ. Поэтому в ряде случаев необходимо корректировать дозу других препаратов.

Симптомы: резкое снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, летаргия (которая может прогрессировать в кому в течение нескольких часов), не сопровождающаяся нарушением водно-электролитного баланса и вызывающая лишь незначительное подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Могут отмечаться раздражение слизистой оболочки и повышение сократительной активности ЖКТ.

Лечение: мероприятия для выведения из комы или состояния ступора; промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема препарата, введение 0.9% раствора натрия хлорида или других плазмозамещающих растворов, гемодиализ. При брадикардии или выраженных вагусных реакциях - введение атропина. Может быть рассмотрено применение искусственного водителя ритма. Перитонеальный диализ неэффективен для выведения каптоприла из организма.

При длительном приеме высоких доз препарата возможно развитие субклинического и клинического гипотиреоза, а также увеличение размеров щитовидной железы вследствие повышения уровня ТТГ. Этого можно избежать путем снижения дозы препарата до достижения состояния эутиреоза или, если это необходимо, дополнительным назначением препаратов левотироксина натрия. Как правило, после отмены препарата Тирозол наблюдается спонтанное восстановление функции щитовидной железы. Прием очень высоких доз тиамазола (около 120 мг/сут) может приводить к развитию миелотоксических эффектов. Такие дозы препарата должны применяться только по специальным показаниям (тяжелые формы заболевания, тиреотоксический криз).

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, симптоматическая терапия, при необходимости, переключение на антитиреоидный препарат другой группы.