Капозид и Полмаксиб

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Для симптоматической терапии остеоартроза у взрослых пациентов.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут. Таблетки следует принимать за 1 ч до еды.

Внутрь.

Рекомендуемая доза - 2 мг 1 раз/сут. Если терапевтический эффект не развивается, превышать суточную дозу не рекомендуется. Продолжительность лечения - до 6 недель.

Не следует принимать более 24 недель, в связи с отсутствием данных по безопасности более длительного применения.

• ангионевротический отек наследственный или идиопатический (в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ);
• стеноз устья аорты;
• митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (прекоматозное состояние, печеночная кома);
• почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин сыворотки >1.8 мг/дл или КК <20-30 мл/мин, анурия);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактазной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам, производным сульфонамида (возможны перекрестные аллергические реакции).

С осторожностью:

• нарушения функции печени, прогрессирующие заболевания печени;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин);
• протеинурия (более 1 г/сут),
• гипокалиемия (не корригирующаяся лекарственными средствами);
• гипонатриемия;
• гиповолемия;
• гиперкальциемия;
• подагра, гиперурикемия;
• системные заболевания соединительной ткани и другие аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, узелковый периартериит);
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• одновременное применение лекарственных средств, подавляющих защитные реакции организма (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты), аллопуринол, прокаинамид;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• применение у пациентов негроидной расы;
• гемодиализ с использованием высокопрочных мембран (например, AN69 );
• одновременное проведение десенсибилизирующей терапии;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей;
• одновременное применение препаратов лития;
• острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Повышенная чувствительность к полмакоксибу; повышенная чувствительность к сульфонамидам; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе); период до и после проведения операции аортокоронарного шунтирования; активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или желудочно-кишечное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии; неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.); нарушения свертываемости крови или пациентам, получающим антикоагулянтную терапию; печеночная недостаточность; почечная недостаточность, прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; задержка жидкости или отеки; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Бронхиальная астма; заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе); наличие инфекции Helicobacter pylori; задержка жидкости и отеки; прием диуретических средств или ингибиторов АПФ; заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); обезвоживание; хроническая сердечная недостаточность (I ФК по классификации NYHA); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; курение; сахарный диабет;
одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; пациенты пожилого возраста (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела).

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия или тахиаритмия, боли в груди, стенокардия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, синкопе, периферические отеки, чрезмерное снижение АД, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица, бледность; очень редко - остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой непродуктивный кашель, одышка; очень редко - бронхоспазм, эозинофильный пневмонит, ринит, отек легких.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, с высыпаниями или без них, иногда сопровождающийся лихорадкой и артралгией, высыпания на коже; нечасто - сосудистый отек кожи и подкожной клетчатки; редко - ангионевротический отек кишечника; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фоточувствительность, эритродермия, обратимые пемфигоидные реакции, буллезный пемфигус, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, головокружение; редко - головная боль, атаксия, парестезия; очень редко - спутанность сознания, депрессия, нарушения мозгового кровообращения, включая инсульт и синкопе, нечеткость зрения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая апластическую и гемолитическую формы), повышение титров антинуклеарных антител, аутоиммунные заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, раздражение слизистой оболочки желудка, боли в брюшной полости, диарея, запор, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - стоматит, афтозный стоматит, анорексия; очень редко - глоссит, язва желудка, панкреатит, гиперплазия десен, нарушение функции печени и холестаз (включая желтуху), повышение активности ферментов печени, гепатит (включая некроз), гипербилирубинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия, миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения функции почек (включая почечную недостаточность), полиурия, олигурия, учащенное мочеиспускание, нефротический синдром.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - алопеция; нечасто - боли в груди, повышенная утомляемость, ухудшение самочувствия.

Лабораторные показатели: часто - эозинофилия; очень редко - протеинурия, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. симптоматическая), повышенное содержание азота мочевины, билирубина и креатинина в крови, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - ринофарингит; нечасто - пневмония, микоз стоп, бронхит, воспаление мягких тканей, карбункул, опоясывающий герпес, грипп, сифилис, инфекции мочевыводящих путей, онихомикоз.

Доброкачественное и злокачественное новообразование: часто - аденома толстой кишки.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лимфоматоидный папулез.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, глубокая депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - бессонница, парестезия, когнитивно-депрессивный статус, головокружение, сонливость, слабая активность, деменция по типу болезни Альцгеймера, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - орбитальный отек, отек века, блефарит, блефароспазм, сухость глаза, кератит, макулярный разрыв.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - дискомфорт в ушах, позиционное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, стенокардия, блокада правой ветви пучка Гиса, ИБС, повышенное АД; нечасто - аритмия, артериальная гипертензия, гиперемия лица, нестабильное АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - астма, ринорея, орофарингит, влажный кашель, ринит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, расстройство пищеварения, тошнота, боли в верхней части живота; нечасто - рвота, расстройство моторики кишечника, синдром раздраженного кишечника, обесцвечивание кала, пищевое отравление, язва желудка, гингивит, поражение зубов, сухость во рту, энтерит, гастрит, дискомфорт в животе, афтозный стоматит, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, полип толстой кишки, эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - отек лица, крапивница, эритема, нейродермит, зуд, системный зуд, сухая экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, боль в спине, плоскостопие, отек суставов, боль в шее, боль в конечностях, подошвенный фасциит, скелетно-мышечная боль, грыжа межпозвонкового диска, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, хроническая почечная недостаточность, микроальбуминурия, мочевой камень.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - боль в молочных железах.

Общие расстройства: часто - дискомфорт в груди, отек лица, отек, периферические отеки; нечасто - усталость, генерализованный отек, гриппоподобный симптом, увеличение массы тела, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - нейтрофилия, снижение способности связывать ненасыщенное железо, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, повышение содержания креатинина в плазме крови.

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное и диуретическое действие.

Каптоприл – ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает выделение альдостерона. Снижает АД, ОПСС, постнагрузку, преднагрузку. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; снижает агрегацию тромбоцитов.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия, снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле. Не влияет на кислотно-основное состояние. Снижает АД за счет изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на вегетативные ганглии (в меньшей степени, за счет уменьшения ОЦК). Усиливает гипотензивный эффект каптоприла.

Диуретический эффект отмечается спустя 2 ч и достигает максимума через 4 ч после приема внутрь. Действие продолжается в течение 6-12 ч.

Селективный НПВC, избирательно ингибирует ЦОГ-2. Полмакоксиб способен связываться с карбоангидразой и обладает характерным механизмом в сравнении с традиционными НПВС. Карбоангидраза в большом количестве присутствует в сердечно-сосудистой системе, в эритроцитах, то время как ЦОГ-2 индуцируется в месте воспаления.

Каптоприл

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается спустя приблизительно 1 ч после приема. Биодоступность каптоприла составляет 60-70%. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата на 30-40%. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Т_1/2 2-3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно почками, до 50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь относительно быстро всасывается. Т_1/2 в плазме составляет 2.5 ч при приеме натощак здоровыми добровольцами. Выводится почками, 95% дозы - в неизмененном виде.

Всасывание полмакоксиба после перорального приема происходит быстро, биодоступность у всех исследованных видов составляет более 95%; распространение происходит по всему организму, связывание с белками плазмы чрезвычайно высокое, не происходит ни накопления, относящегося к определенным тканям, ни локализации; метаболизм в печени умеренный, в основном опосредуется изоферментом CYP3A4. Выводится через кишечник и почки в виде метаболитов; исходное соединение редко встречается в кале и моче. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе.T_1/2 длительный: после начальной дозы концентрация в плазме постепенно увеличивается до C_max , затем поддерживается уровень при замедлении увеличения, и примерно через 20 дней после применения начальной дозы достигается C_ss.

Применение препарата Капозид противопоказано при беременности.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными, однако некоторое увеличение риска не может быть исключено. Если применение ингибитора АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения при беременности. Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала препарат Капозид в II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода.

Применение гидрохлоротиазида при беременности не рекомендуется, поскольку может ухудшить перфузию плаценты и вызвать желтуху плода/новорожденного, тромбоцитопению, нарушение водно-электролитного баланса и возможно, другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся у взрослых.

Применение ингибиторов АПФ при беременности может вызывать нарушения развития и смерть плода. При установлении факта беременности применение препарата Капозид следует прекратить как можно быстрее.

Каптоприл и гидрохлоротиазид после приема внутрь кормящей женщиной обнаруживаются в грудном молоке. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у ребенка, вызываемых обоими активными веществами, следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию препаратом Капозид у матери на период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В связи с более вероятным развитием нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста при приеме полмакоксиба требуется тщательный клинический мониторинг.

В начале лечения может наблюдаться чрезмерное снижение АД, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии (в т.ч. почечного генеза) и/или почечной недостаточностью. Перед началом лечения необходимо скомпенсировать дефицит ионов натрия и привести в норму ОЦК (уменьшить дозу назначенных ранее диуретиков или, в отдельных случаях полностью их отменить), а также определить показатели функции почек.

Необходим регулярный контроль концентрации калия и кальция в сыворотке крови (особенно у пациентов, получающих лечение сердечными гликозидами, глюкокортикоидами, часто пользующихся слабительными, а также у пожилых пациентов), глюкозы, мочевой кислоты, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевины и креатинина, активности печеночных ферментов.

Регулярный контроль АД и лабораторных показателей особенно необходим в следующих случаях: у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов с артериальной гипертензией тяжелого течения (в т.ч. почечного генеза); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса и декомпенсированной хронической почечной недостаточностью; а также получающих одновременно аллопуринол, соли лития, прокаинамид и лекарственные средства, снижающие иммунитет.

При применении ингибиторов АПФ отмечается характерный непродуктивный кашель, прекращающийся после отмены терапии ингибиторами АПФ.

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения АД. Это явление обычно обратимо, снижение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови отмечается после отмены препарата.

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдается повышение концентрации калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии при применении ингибиторов АПФ повышен у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия или другие препараты, вызывающие увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин). Следует избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии, поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг концентрации калия в крови во время терапии.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать использования диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. Анафилактоидные реакции отмечались также у пациентов, которым проводилась процедура афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата. Следует рассмотреть вопрос о применении либо антигипертензивных препаратов другого класса, либо другого типа диализных мембран.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов можно назначить антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.3-0.5 мл в разведении 1:1000). В редких случаях у пациентов после приема ингибиторов АПФ отмечался ангионевротический отек кишечника, который сопровождался болями в брюшной полости (с тошнотой и рвотой или без них), иногда - при нормальных значениях активности С1-эстеразы и без предшествующего отека лица. Отек кишечника следует включить в спектр дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на боли в брюшной полости при приеме ингибиторов АПФ. У двух пациентов, проходящих процедуру десенсибилизации ядом перепончатокрылых, на фоне приема каптоприла отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. При временной отмене ингибитора АПФ у тех же пациентов удалось избежать анафилактоидных реакций. Следует соблюдать осторожность при проведении десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

При проведении обширных хирургических вмешательств или во время терапии анестетиками у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение АД. В этих случаях проводят мероприятия, направленные на увеличение ОЦК.

В редких случаях при приеме ингибиторов АПФ отмечается синдром, начинающийся с появления холестатической желтухи, переходящей в молниеносный гепатонекроз, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить лечение ингибиторами АПФ и установить наблюдение за пациентом.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко.

Препарат Капозид следует применять очень осторожно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол и прокаинамид, особенно при наличии имеющегося ранее нарушения функции почек. В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне применения ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов перед началом лечения, в первые 3 месяца - каждые 2 недели, затем - каждые 2 месяца.

У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии, затем - каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, если ниже 1000/мкл - прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2 недель после отмены каптоприла. В 13% случаях нейтропении отмечали летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход нейтропении отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании указанных факторов.

При применении ингибиторов АПФ может отмечаться протеинурия, в основном у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении препаратов в высоких дозах. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрации азота мочевины в крови и креатинина) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять концентрацию белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Производные сульфонамида (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать преходящую миопию и острую закрытоугольную глаукому, факторами риска являются аллергия на препараты сульфанилмочевины или пенициллин в анамнезе. Симптомы (резкое снижение остроты зрения, боль в глазном яблоке) обычно наблюдаются через несколько часов - несколько недель после начала лечения. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата; при необходимости следует назначить препараты для коррекции внутриглазного давления.

У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, следует выявлять клинические признаки нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоридный алкалоз, гипокалиемия). Особенно важно определять содержание электролитов в сыворотке крови и моче при чрезмерной длительной рвоте или при введении инфузионных растворов. Признаками нарушений водно-электролитного баланса могут быть сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, спутанность сознания, беспокойство, боли или судороги в мышцах, мышечная слабость, избыточное снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота.

Гипокалиемия может спровоцировать или усилить кардиотоксическое действие сердечных гликозидов.

Недостаток ионов хлора обычно слабо выражен и не требует коррекции.

У пациентов с отеками при жаркой погоде может наблюдаться гипонатриемия, вызванная увеличением ОЦК. Следует ограничить потребление жидкости. В случаях жизнеугрожающей гипонатриемии назначают раствор натрия хлорида.

Во время терапии тиазидными диуретиками могут отмечаться гиперурикемия или приступы подагры; может также проявиться латентно протекающий сахарный диабет.

Производные тиазида могут вызывать снижение концентрации связанного йода в сыворотке крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

На фоне приема тиазидных диуретиков снижается степень экскреции кальция; отмечались случаи патологических изменений паращитовидных желез, сопровождающихся гиперкальциемией и гипофосфатемией. Перед контролем функции паращитовидных желез следует прекратить прием тиазидного диуретика.

На фоне приема тиазидных диуретиков отмечалось повышение степени экскреции магния, что может приводить к гипомагниемии.

Препарат Капозид может вызывать ложно-положительную реакцию при анализе мочи на кетоновые тела и искажать результаты теста с бентиромидом.

При появлении лихорадки, увеличении лимфатических узлов и/или развитии признаков ларингита и/или фарингита необходимо немедленно определить число лейкоцитов.

Применение тиазидных диуретиков может быть причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед применением полмакоксиба следует оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии и альтернативных методов лечения.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых осложнений может увеличиваться при увеличении дозы полмакоксиба и длительности лечения, следует применять минимальную эффективную дозу в течение минимального периода времени.

С особой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет или курение), пациентам с сердечной недостаточностью. В случае развития побочных эффектов или ухудшении состояния полмакоксиб следует отменить.

Рекомендуется мониторировать АД до начала и во время всего курса терапии полмакоксибом.

При необходимости применения у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с симптомами нарушения функции печени или изменениями показателей функции печени. Если результаты тестов печеночных ферментов (в 3 раза превышающие ВГН) сохраняются, развиваются клинические симптомы дисфункции печени или появляются системные проявления (например, эозинофилия, сыпь), прием полмакоксиба следует прекратить.

Длительное применение НПВС, включая полмакоксиб, может привести к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. При некоторых состояниях/сопутствующей терапии риск этого увеличивается.

Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы анемии или кровотечения вследствие длительного применения полмакоксиба, следует мониторировать уровень гемоглобина или гематокрита.

Как правило, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на количество тромбоцитов, протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время и не ингибируют агрегацию тромбоцитов в рекомендуемых дозах. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность, поскольку в клинических исследованиях полмакоксиба сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени.

Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение полмакоксиба при первом появлении кожной сыпи, волдырей, зуда, лихорадки, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. Как правило, эти реакции проявляются в первый месяц приема данного средства.

Прием полмакоксиба в силу своих фармакологических свойств (уменьшает воспаление, маскирует признаки лихорадки) может затруднить дифференциальный диагноз при инфекционном воспалительном процессе.

В случае тяжелой дегидратации перед началом терапии полмакоксибом следует провести гидратацию с тщательным контролем.

Поскольку безопасность и эффективность полмакоксиба не установлены для терапии острой боли (боль после операции или боль после удаления зуба), этот полмакоксиб не следует назначать в таких случаях.

Следует избегать одновременного использования полмакоксиба с другими НПВС независимо от дозы, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе (<325 мг/сут).

Полмакоксиб нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений после операции в связи с отсутствием соответствующих исследований и доказанного антитромбоцитарного механизма действия. Пациенты, получающие антитромбоцитарную терапию, не должны ее прекращать.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани) и принимающих НПВС, включая полмакоксиб, может повысить риск развития асептического менингита.

Применение НПВС, включая полмакоксиб, у пациентов с сахарным диабетом или принимающих препараты, увеличивающие содержание калия в крови, может приводить к развитию гиперкалиемии. В таких случаях целесообразен мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. полмакоксиб иногда вызывает головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Каптоприл

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в начале терапии, а также в сочетании со строгим ограничением потребления натрия (бессолевые диеты) или гемодиализом, может иногда наблюдаться избыточное снижение АД, которое обычно происходит в течение первого часа после приема первой назначенной дозы препарата Капозид . Следует обеспечить контроль состояния пациента в течение 1 ч после приема первой дозы препарата. Если отмечается избыточное снижение АД, следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем и при необходимости ввести в/в 0.9% раствор хлорида натрия. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием к дальнейшей терапии, которую можно продолжать после нормализации АД при помощи увеличения ОЦК.

Вазодилататоры (например, нитроглицерин) в сочетании с препаратом Капозид следует применять в самых низких эффективных дозах ввиду риска избыточного снижения АД.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Капозид и лекарственных препаратов, оказывающих влияние на симпатическую нервную систему (например, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы).

При терапии препаратами, содержащими каптоприл, калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, спиронолактон, амилорид), препараты калия, калиевые добавки, заменители поваренной соли (содержат значительные количества ионов калия) следует назначать только при доказанной гипокалиемии, т.к. их применение увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Препарат Капозид повышает концентрацию дигоксина в плазме крови на 15-20%, увеличивает биодоступность пропранолола.

Риск развития иммунодепрессивного действия повышается при комбинированном применении с прокаинамидом, а также препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижение количества лейкоцитов и гранулоцитов).

Повышает нейротоксичность салицилатов, усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов конкурентного типа действия, этанола.

Уменьшает выведение хинидина, снижает действие гипогликемических лекарственных средств для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиливает побочные эффекты сердечных гликозидов, особенно при одновременном назначении с препаратами, которые увеличивают выведение ионов калия и магния и/или задерживают ионы кальция (например, диуретики, гормоны коры надпочечников, слабительные, амфотерицин В, карбеноксолон, пенициллин G, салицилаты).

Двойная блокада РААС, вызванная одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена и алискиренсодержащих препаратов, ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Циметидин, замедляя метаболизм каптоприла в печени, повышает его концентрацию в плазме.

Гидрохлоротиазид

Индометацин и другие НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, а также поваренная соль могут снижать антигипертензивное действие препарата, особенно при артериальной гипертензии, сопровождающейся низкой активностью ренина, а также снижать всасываемость гидрохлоротиазида. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, гиповолемия, применение диуретиков, нарушение функции почек) одновременное применение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ (включая каптоприл) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно нарушения функции почек в таких случаях бывают обратимыми. Следует периодически проверять функцию почек у пациентов, принимающих препарат Капозид и НПВС.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов, средств для общей анестезии, применяемых в хирургии (например, тубокурарина хлорида и галламина триэтиодида), поэтому может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Рекомендуются мониторинг и при возможности коррекция водно-электролитного баланса перед хирургическим вмешательством.

Гидрохлоротиазид снижает эффект применяющихся в терапевтических целях прессорных аминов (например, норэпинефрина) в отношении артерий, однако полностью не предотвращает его.

Анестетики и средства для премедикации следует применять в как можно более низких дозах. Если возможно, гидрохлоротиазид следует отменить за неделю до хирургического вмешательства.

Комбинация с нитратами, тиазидными диуретиками, верапамилом, бета-адреноблокаторами и другими антигипертензивными препаратами, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, а также трициклическими антидепрессантами, снотворными и этанолом усиливает выраженность гипотензивного эффекта.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может иметь место замедление выведения ионов лития, повышение концентрации лития в сыворотке крови и, как следствие, усиление повреждающего действия на сердце и ЦНС. Кроме того, гидрохлоротиазид также увеличивает риск токсичности лития. При применении подобной комбинированной терапии следует проводить регулярный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками, усиливают диуретический эффект. Может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов, пробенецида и сульфинпиразона, поскольку гидрохлоротиазид может подавлять их действие.

Гидрохлоротиазид проявляет гиперурикемическое действие, поэтому может потребоваться коррекция антиурикозурических препаратов при одновременном применении.

Диазоксид усиливает гипергликемическое, гиперурикемическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков, поэтому следует контролировать концентрацию мочевой кислоты и глюкозы в сыворотке крови.

При одновременном применении гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина может потребоваться увеличение их доз, т.к. гидрохлоротиазид повышает концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении метилдопы возможно развитие гемолиза эритроцитов.

Колестирамин и колестипола гидрохлорид могут задерживать или снижать всасываемость гидрохлоротиазида.

Соли калия, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид и спиронолактон) и гепарин способствуют развитию гиперкалиемии.

Метенамин может снижать действие гидрохлоротиазида из-за повышения рН мочи.

Карбамазепин повышает риск развития симптоматической гипонатриемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

При сочетанном применении солей кальция и тиазидных диуретиков концентрация кальция в сыворотке крови может повышаться в связи с замедлением его выведения. Необходим контроль концентрации кальция в сыворотке крови и при необходимости коррекция его дозы.

Полмакоксиб метаболизируется преимущественно изоферментом печени CYP3A4. При совместном применении требуется осторожность.

При необходимости одновременного применения полмакоксиба с другими препаратами следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут, однократно) ингибирует CYP3A4, что приводит к изменению фармакокинетики полмакоксиба - 13-кратному увеличению AUC, удлинению T_max до 71.9 (вместо 9 ч). При совместном применении может потребоваться уменьшение дозы полмакоксиба. Также следует учитывать, что кетоконазол может увеличивать время развития терапевтического эффекта полмакоксиба.

Ингибирование синтеза простагландинов под влиянием НПВС, включая полмакоксиб, может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Также возрастает риск развития острой почечной недостаточности (как правило, обратимой) у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пациентов пожилого возраста и потерей жидкости. Данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Перед началом применения целесообразно провести регидратацию, мониторировать функцию почек во время сочетанной терапии.

НПВС, включая полмакоксиб, способны снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазида у некоторых пациентов. Этот эффект также опосредован ингибированием синтеза простагландинов почках. В таких случаях целесообразно обеспечить мониторинг почечной функции при совместном приеме НПВС (включая полмакоксиб) и диуретиков.

НПВС вызывали повышение концентрации лития в плазме и снижение почечного клиренса лития. Этот эффект объясняется подавлением синтеза почечных простагландинов НПВС. Требуется осторожность при одновременном применении с препаратами лития.

Совместное применение метотрексата с НПВС может задерживать экскрецию метотрексата в почечные канальцы. Это может увеличить потенциально смертельную гематологическую токсичность метотрексата. Таким образом, пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг/нед.) в составе комбинированной противоопухолевой терапии, НПВС не следует назначать одновременно. При одновременном назначении с метотрексатом в низких дозах, НПВС следует назначать с осторожностью, и следует проводить соответствующий мониторинг возможной токсичности, связанной с приемом метотрексата.

Поскольку варфарин и НПВС могут проявлять синергизм в отношении кровотечения из ЖКТ, при одновременном применении возможно повышение риска тяжелого желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с монотерапией. Совместное применение селективного ингибитора ЦОГ-2 и варфарина противопоказано, особенно у пациентов пожилого возраста..

Поскольку совместное применение НПВС и циклоспорина или такролимуса может увеличить нефротоксичность циклоспорина или такролимуса, при совместном приеме данных препаратов следует контролировать функцию почек.

Следует избегать одновременного применения полмакоксиба с другими НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (<325 мг/сут), из-за повышенного риска побочных реакций.

При одновременном применении с ГКС повышается риск побочного действия, связанного с ЖКТ (например, язва, кровотечение), особенно у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Прием НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут снимать эффективность мифепристона.

Симптомы: резкое снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, летаргия (которая может прогрессировать в кому в течение нескольких часов), не сопровождающаяся нарушением водно-электролитного баланса и вызывающая лишь незначительное подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Могут отмечаться раздражение слизистой оболочки и повышение сократительной активности ЖКТ.

Лечение: мероприятия для выведения из комы или состояния ступора; промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема препарата, введение 0.9% раствора натрия хлорида или других плазмозамещающих растворов, гемодиализ. При брадикардии или выраженных вагусных реакциях - введение атропина. Может быть рассмотрено применение искусственного водителя ритма. Перитонеальный диализ неэффективен для выведения каптоприла из организма.