Капотен и Стиварга

• артериальная гипертензия, в т.ч. реноваскулярная (включая неосложненный гипертонический криз);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• острый инфаркт миокарда (в течение первых 24 ч с момента инфаркта при клинически стабильном состоянии);
• дисфункция левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) после перенесенного инфаркта миокарда при клинически стабильном состоянии для снижения частоты возникновения клинически выраженной сердечной недостаточности, увеличения выживаемости и снижения частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности;
• диабетическая нефропатия на фоне сахарного диабета 1 типа (при альбуминурии более 30 мг/сут).

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Препарат принимают внутрь за 1 ч до еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально.

Артериальная гипертензия, в т.ч. реноваскулярная

Каптоприл назначают в начальной дозе 12.5 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу постепенно (с интервалом 2-4 недели) увеличивают до достижения оптимального эффекта. При мягкой и умеренной степени артериальной гипертензии обычная поддерживающая доза каптоприла составляет 25 мг 2 раза/сут; максимальная доза - 50 мг 2 раза/сут. При тяжелой артериальной гипертензии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Дозу постепенно увеличивают до максимальной суточной дозы 150 мг (по 50 мг 3 раза/сут).

Каптоприл можно применять в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, с тиазидными диуретиками). Назначать каптоприл пациентам, получающим диуретики, следует с особой осторожностью под врачебным наблюдением.

При неосложненном гипертоническом кризе возможно сублингвальное назначение препарата Капотен. Начальная доза каптоприла составляет 25 мг (1 таб.). Таблетку следует поместить под язык и держать там до полного растворения, не проглатывая и не запивая водой. После приема препарата необходимо тщательно контролировать показатели АД и ЧСС. В случае отсутствия снижения показателей АД в течение 30 мин после приема препарата можно повторно принять 25 мг (1 таб.) Капотена сублингвально. Максимальная доза составляет 50 мг (2 таб.).

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии)

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью терапию каптоприлом необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением. В большинстве случаев каптоприл следует применять вместе с диуретиками и (при наличии показаний) сердечными гликозидами. Если перед назначением каптоприла проводилась диуретическая терапия, необходимо исключить наличие выраженного снижения содержания натрия в крови и/или ОЦК.

Начальная суточная доза каптоприла составляет 6.25 мг 3 раза/сут (для пациентов с верифицированной или возможной гипонатриемией и/или гиповолемией) или 12.5 мг 3 раза/сут. В дальнейшем дозу увеличивают постепенно (с интервалами не менее 2 недель для оценки достигнутого клинического эффекта) в зависимости от индивидуальной переносимости. Средняя поддерживающая доза каптоприла составляет 25 мг 2-3 раза/сут. Максимальная доза каптоприла - 150 мг/сут в 2-3 приема.

Острый инфаркт миокарда (в течение первых 24 ч с момента инфаркта при клинически стабильном состоянии)

При остром инфаркте миокарда лечение препаратом Капотен необходимо начать как можно быстрее при клинически стабильном состоянии пациента. Препарат назначается в тестовой дозе 6.25 мг, через 2 ч при отсутствии нарушений гемодинамики назначается препарат в дозе 12.5 мг, через 12 ч препарат назначают в дозе 25 мг. Начиная со следующего дня, препарат Капотен назначают в дозе 100 мг/сут за 2 приема на срок 4 недели. По истечении 4 недель следует вновь оценить состояние пациента и назначенное лечение.

Дисфункция левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) после перенесенного инфаркта миокарда при клинически стабильном состоянии

У пациентов, находящихся в клинически стабильном состоянии, применение каптоприла можно начинать уже через 3 дня после инфаркта миокарда. Первая доза каптоприла составляет 6.25 мг 1 раз/сут. Затем дозу каптоприла увеличивают до 12.5 мг 3 раза/сут. В дальнейшем дозу каптоприла постепенно, в течение нескольких дней - нескольких недель (в зависимости от переносимости), увеличивают до 75 мг/сут (в 2-3 приема) вплоть до максимальной суточной дозы 150 мг (50 мг 3 раза/сут). Увеличение дозы каптоприла до 75 мг/сут рекомендуется осуществлять в условиях стационара под пристальным врачебным наблюдением.

Диабетическая нефропатия на фоне сахарного диабета 1 типа (при альбуминурии более 30 мг/сут)

Каптоприл назначают в суточной дозе 75-100 мг, разделенной на 2-3 приема.

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа, нормальным АД и микроальбуминурией (экскреция альбумина 30-300 мг/сут) эффективная доза каптоприла составляет 50 мг 2 раза/сут. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа, нормальным АД и выраженной протеинурией (экскреция белка с мочой более 500 мг/сут) эффективная доза каптоприла составляет 25 мг 3 раза/сут.

Применение у пациентов особых групп

Пациенты с нарушением функции почек, не обусловленным диабетической нефропатией

Поскольку каптоприл выводится преимущественно почками, его выведение нарушается при почечной недостаточности. Пациентам с нарушением функции почек следует с особой осторожностью увеличивать дозу препарата, применяя меньшие дозы и/или соблюдая более длительные (не менее 1-2 недель) интервалы между увеличениями дозы. После достижения желаемого терапевтического эффекта следует уменьшить поддерживающую дозу каптоприла и/или увеличить интервал между приемами препарата.

При необходимости дополнительной терапии диуретиками у пациентов с тяжелым нарушением функции почек предпочтительным является применение "петлевых" диуретиков (например, фуросемида), а не диуретиков тиазидного ряда.

При нарушении функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ более 40 мл/мин/1.73 м²) каптоприл можно назначать в дозе 75-150 мг/сут (коррекция дозы не требуется). При тяжелой почечной недостаточности для предотвращения кумуляции каптоприла рекомендуется следующий режим дозирования:

Пациенты с нарушением функции почек, обусловленным диабетической нефропатией

При нарушении функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин/1.73 м²) коррекция дозы каптоприла не требуется. Отсутствует опыт применения каптоприла у пациентов с диабетической нефропатией и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м²). У таких пациентов рекомендуется применять каптоприл с особой осторожностью, в меньших дозах и/или соблюдая более длительные (не менее 1-2 недель) интервалы между увеличениями дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение каптоприла рекомендуется начинать с дозы 6.25 мг 2 раза/сут. В дальнейшем дозу каптоприла постепенно повышают. Рекомендуется постоянная коррекция дозы в зависимости от терапевтического ответа и применение наименьших доз каптоприла, обеспечивающих адекватный контроль АД.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв. Один курс лечения - это период 4 недели от начала приема.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы.

• повышенная чувствительность к каптоприлу, любому другому компоненту препарата и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени;
• рефрактерная гиперкалиемия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией;
• состояние после трансплантации почки;
• стеноз устья аорты и аналогичные обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из левого желудочка;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• ИБС или цереброваскулярные заболевания;
• первичный гиперальдостеронизм;
• нарушения функции печени;
• системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза);
• нарушения функции почек;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• гиперкалиемия;
• сахарный диабет;
• отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе;
• одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых;
• одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата;
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 );
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диарее или рвоте);
• применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли;
• одновременное применение с препаратами лития;
• применение у пациентов негроидной расы;
• применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), аутоиммунные заболевания.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; очень редко - гиперкалиемия, гипогликемия.

Нарушения психики: часто - расстройства сна; очень редко - спутанность сознания, депрессия.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия или тахиаритмия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, выраженное снижение АД, стенокардия; очень редко - остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны сосудов: нечасто - синдром Рейно, "приливы" крови к лицу, бледность, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель (сухой непродуктивный), одышка; очень редко - бронхоспазм, ринит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, эозинофильный пневмонит, отек легких.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, сонливость; нечасто - головная боль, парестезия; редко - атаксия; очень редко - нарушение мозгового кровообращения, включая инсульт и синкопальные состояния.

Со стороны органа зрения: очень редко - нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - раздражение слизистой оболочки желудка, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; редко - стоматит, афтозный стоматит, ангионевротический отек кишечника; очень редко - глоссит, язва желудка, панкреатит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени, холестаз, желтуха, гепатит (включая редкие случаи гепатонекроза), повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд с высыпаниями и без высыпаний, высыпания на коже, алопеция; нечасто - ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фоточувствительность, эритродермия, эксфолиативный дерматит, пемфигоидные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), полиурия, олигурия, увеличение частоты мочеиспусканий; очень редко - нефротический синдром.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, повышенная утомляемость, астения, общее недомогание; очень редко - гипертермия.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: очень редко - протеинурия, эозинофилия, гипонатриемия, повышение концентрации азота мочевины в плазме крови, ацидоз, повышение концентрации креатинина и билирубина в сыворотке крови, снижение гемоглобина и гематокрита, снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь; часто - алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто - поражение ногтей, многоформная эритема; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто - нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто - прободение ЖКТ, свищ ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз; нечасто - тяжелое нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, тремор; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита и потребления пищи, снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.

Лабораторные данные: часто - увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения МНО.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, кандидоз кожи и слизистых, системный микоз, пневмония.

Общие реакции: очень часто - астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Каптоприл - высокоспецифичный конкурентный ингибитор АПФ первого поколения, содержащий сульфгидрильную группу (SH-группу). Снижает активность РААС. Ингибируя АПФ, каптоприл уменьшает превращение ангиотензина I в ангиотензин II и устраняет вазоконстрикторное воздействие последнего на артериальные и венозные сосуды. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы крови (за счет устранения отрицательной обратной связи) и уменьшение секреции альдостерона корой надпочечников. Антигипертензивный эффект каптоприла не зависит от активности ренина плазмы крови. Снижение АД отмечают при нормальной и даже сниженной активности гормона, что обусловлено воздействием на тканевую РААС.

Каптоприл уменьшает опосредованную АПФ деградацию брадикинина и увеличивает его содержание в тканях организма. В результате ингибирования АПФ увеличивается активность циркулирующей и тканевой калликреин-кининовой системы, что способствует периферической вазодилатации за счет накопления брадикинина (пептид, обладающий выраженным вазодилатирующим действием) и увеличения синтеза простагландина Е2. Этот механизм может вносить определенный вклад в антигипертензивное действие каптоприла, а также является причиной возникновения некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля).

У пациентов с артериальной гипертензией каптоприл снижает АД без компенсаторного увеличения ЧСС, задержки жидкости и ионов натрия в организме. После однократного приема внутрь максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 60-90 мин. Степень снижения АД одинакова при положении пациента "стоя" и "лежа". Длительность антигипертензивного эффекта зависит от дозы препарата. Антигипертензивное действие каптоприла может усиливаться с течением времени и достигает оптимальных значений через несколько недель терапии. Ортостатическая гипотензия развивается редко, в основном у пациентов со сниженным ОЦК. Внезапное прекращение приема каптоприла, как правило, не приводит к развитию синдрома "отмены".

У пациентов с артериальной гипертензией каптоприл увеличивает почечный кровоток, при этом СКФ обычно не изменяется. При длительном применении уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка.

При сублингвальном приеме каптоприла у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом начало антигипертензивного действия отмечается через 10-20 мин; максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 45-60 мин.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) каптоприл существенно уменьшает ОПСС и увеличивает венозный объем (уменьшая таким образом пред- и постнагрузку на сердце), снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения, увеличивает минутный объем сердца и улучшает толерантность к физической нагрузке.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) после перенесенного инфаркта миокарда каптоприл увеличивал выживаемость, замедлял развитие клинически выраженной сердечной недостаточности, и снижал частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

В клиническом исследовании у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, диабетической нефропатией, ретинопатией и протеинурией ≥500 мг/сут каптоприл уменьшал протеинурию и снижал скорость прогрессирования диабетической нефропатии.

Эффективность и безопасность применения каптоприла у детей не установлены.

Всасывание

При приеме внутрь каптоприл быстро всасывается из ЖКТ. C_max каптоприла в плазме крови (C_max - 114 нг/мл) достигается через 30-90 мин (в среднем через 1 ч) после приема внутрь. Минимальная биодоступность составляет в среднем 70-75%. Одновременный прием пищи уменьшает абсорбцию каптоприла на 30-40%. При сублингвальном приеме каптоприла в дозах 12.5-25 мг по сравнению с приемом внутрь отмечается более быстрое достижение C_max в плазме крови (Т_max 40-45 мин) при сопоставимых значениях C_max и AUC.

Распределение

V_d в терминальной фазе (2 л/кг) свидетельствует о значительном проникновении каптоприла в глубокие ткани организма. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Незначительно (менее 1%) проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Менее 0.002% от принятой дозы каптоприла выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеинсульфида. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 каптоприла составляет 2-3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно почками, до 50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Около 95% каптоприла выводится почками в течение первых суток, из них 40-50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов. В суточной моче определяются 38% неизмененного каптоприла и 62% - в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Каптоприл кумулирует при хронической почечной недостаточности. T_1/2 каптоприла при почечной недостаточности составляет 3.5-32 ч (увеличение T_1/2 коррелирует со снижением КК). Для непочечной элиминации T_1/2 составляет 156 ч. Пациентам с нарушением функции почек следует уменьшить дозу каптоприла и/или увеличить интервал между приемами препарата.

После приема внутрь средняя относительная биодоступность регорафениба составляет 69-83%.
Среднее значение C_max в плазме крови составляет около 2.5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Кривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99.5%.

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99.8% и 99.95 соответственно. Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

T_1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T_1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40-100 ч).

Приблизительно 90% дозы регорафениба, меченого радиоактивным изотопом, выводится в течение 12 сут после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде неизмененного вещества и 24% в виде метаболитов) и около 19% - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление активного вещества при равновесной концентрации приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T_1/2 и частоте приема лекарственного средства.

Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно усиление его действия.

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба в равновесном состоянии была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как экспозиция М-2 и М-5 уменьшалась приблизительно на 30%. У пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Беременность

Применение препарата Капотен противопоказано при беременности.

Каптоприл не следует применять в I триместре беременности. Соответствующих контролируемых исследований применения ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии препарата в I триместре беременности свидетельствуют о том, что применение ингибиторов АПФ не приводит к порокам развития плода, связанных с фетотоксичностью. Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными, однако некоторое увеличение риска не может быть исключено.

Длительное применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может приводить к нарушениям развития плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедлению оссификации костей черепа), смерти плода и развитию осложнений у новорожденного (неонатальная почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если беременность наступила во время применения каптоприла, прием препарата необходимо прекратить как можно скорее и регулярно проводить мониторинг развития плода. Если пациентка получала каптоприл во время II и III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ для оценки состояния костей черепа и функции почек плода. Новорожденные, чьи матери принимали каптоприл во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Женщины, планирующие беременность, не должны применять ингибиторы АПФ (включая каптоприл).

Женщины детородного возраста должны быть осведомлены о потенциальной опасности применения ингибиторов АПФ (включая каптоприл) во время беременности. Если применение ингибитора АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативную гипотензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Приблизительно 1% принятой дозы каптоприла обнаруживается в грудном молоке. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию препаратом Капотен у матери на период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Артериальная гипотензия

У пациентов с артериальной гипертензией при применении каптоприла выраженная артериальная гипотензия наблюдается лишь в редких случаях. Вероятность развития этого состояния повышается при повышенной потере жидкости и гипонатриемии (например, после интенсивного лечения диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, а также у пациентов с диареей или рвотой).

С осторожностью назначают каптоприл пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете. ОЦК и содержание натрия в крови должны быть скорректированы до назначения каптоприла. Возможность резкого снижения АД может быть сведена к минимуму при предварительной отмене (за 4-7 дней) диуретика или увеличении поступления натрия хлорида (приблизительно за неделю до начала приема), либо путем назначения в начале лечения низких доз каптоприла (6.25-12.5 мг/сут). Следует регулярно контролировать функцию почек перед началом, а также в процессе лечения каптоприлом. Избыточное снижение АД вследствие приема гипотензивных препаратов может увеличить риск развития инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с ИБС или заболеваниями сосудов мозга. При развитии артериальной гипотензии пациент должен принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

У пациентов с ХСН транзиторное снижение АД более чем на 20% от исходного отмечается примерно в половине случаев. Степень снижения АД максимальна на ранних этапах лечения (после приема первых нескольких доз каптоприла) и стабилизируется в течение 1-2 недель от начала лечения. АД обычно возвращается к исходному уровню без снижения терапевтической эффективности в течение 2 месяцев. У пациентов с ХСН лечение необходимо начинать с низких доз каптоприла (6.25-12.5 мг/сут) под врачебным наблюдением. Увеличение дозы каптоприла следует осуществлять с особой осторожностью. Сама по себе транзиторная артериальная гипотензия не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить применение диуретика и/или каптоприла.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с особой осторожностью применяться у пациентов с обструкцией путей оттока крови из левого желудочка. В случае гемодинамически значимой обструкции применение каптоприла не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения АД. Данное увеличение обычно обратимо при прекращении терапии каптоприлом. В этих случаях может потребоваться снижение дозы каптоприла и/или отмена диуретика.

На фоне длительного применения каптоприла приблизительно у 20% пациентов наблюдается увеличение концентраций мочевины и креатинина сыворотки крови более чем на 20% по сравнению с нормой или исходным значением.

Менее чем у 5% пациентов, особенно при тяжелых нефропатиях, требуется прекращение лечения из-за роста концентрации креатинина.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки повышен риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ. Почечная недостаточность вначале может проявляться лишь небольшими изменениями содержания креатинина в плазме крови. Применение каптоприла у таких пациентов не рекомендуется.

Трансплантация почки

Опыт применения каптоприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому применение каптоприла у таких пациентов не рекомендуется.

Протеинурия

При применении каптоприла у 0.7% пациентов отмечалась протеинурия более 1000 мг/сут. В 90% случаев протеинурия возникала у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз каптоприла (более 150 мг/сут). Примерно у 20% пациентов с протеинурией развивался нефротический синдром. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрация азота мочевины и креатинина в крови) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять содержание белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Нарушение функции печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождалось развитием синдрома, начинающегося появлением холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается значительное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить лечение каптоприлом и назначить соответствующую вспомогательную терапию. Пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были отмечены случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко. При почечной недостаточности одновременный прием каптоприла и аллопуринола приводил к нейтропении.

Каптоприл следует с особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол или прокаинамид, или при комбинации указанных осложняющих факторов, особенно если имеются ранее возникшие нарушения функции почек.

В 13% случаев при нейтропении отмечался летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании обоих указанных факторов.

В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов крови перед началом лечения, в первые 3 месяца - каждые 2 недели, затем - каждые 2 месяца. У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии каптоприлом, затем - каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, ниже 1000/мкл - прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2 недель после отмены каптоприла.

У некоторых пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При применении каптоприла у пациентов с высоким риском нейтропении/агранулоцитоза рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов в крови. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления любых признаков инфекционного заболевания (например, лихорадки, боли в горле).

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, включая каптоприл, наблюдались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Ангионевротический отек может развиться в любое время в процессе лечения.

В случае развития ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием каптоприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов.

Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты). Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани и языка, в очень редких случаях может привести к летальному исходу. В том случае, если отек распространится на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести п/к 0.3-0.5 мл 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника), который проявлялся болями в животе в сочетании с тошнотой и рвотой или без них, иногда - без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У представителей негроидной расы случаи развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ отмечались с большей частотой по сравнению с представителями других рас.

Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы ДПП-IV (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ отмечались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции у пациентов, проходящих курс десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. У таких пациентов данные реакции удалось предотвратить путем временного прекращения терапии ингибитором АПФ до начала проведения десенсибилизации. Следует избегать применения каптоприла у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения высокопроточных полиакрилонитриловых диализных мембран (например, AN69 ), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. В таких случаях необходимо использовать диализные мембраны другого типа или применять гипотензивные средства других классов.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, при одновременном применении ингибиторов АПФ следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пациенты, принимающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца одновременного применения указанных лекарственных средств.

Кашель

При приеме ингибиторов АПФ часто отмечается характерный кашель. Как правило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике сухого кашля.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Во время больших хирургических операций, а также при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным эффектом, у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение АД (т.к. каптоприл блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина). В подобных случаях для коррекции сниженного АД применяют меры, направленные на увеличение ОЦК.

Гиперкалиемия

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, в т.ч. каптоприла, наблюдается повышение содержания калия в сыворотке крови.

Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (таких как гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол).

Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям ритма сердца, иногда с летальным исходом. Рекомендуется избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. При необходимости одновременного применения каптоприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипокалиемия

При применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии. Поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг содержания калия в крови во время терапии.

Двойная блокада РААС

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств различных групп, воздействующих на РААС (двойная блокада РААС), поскольку она ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным контролем функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение каптоприла и лекарственных средств, содержащих литий, в связи с риском потенцирования токсичности последних.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

Прочее

При приеме каптоприла может наблюдаться ложноположительный результат анализа мочи на ацетон.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.

Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.

При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).

В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.

Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно каптоприл и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

Одновременное применение каптоприла с калийсберегающими диуретиками (такими как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препаратами, содержащими ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]) может приводить к значительному повышению содержания калия в плазме крови. При терапии каптоприлом калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, спиронолактон, амилорид, эплеренон), препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли (содержат значительные количества ионов калия) следует назначать только при доказанной гипокалиемии, т.к. их применение увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Калийнесберегающие (тиазидные и "петлевые") диуретики

У пациентов, принимающих диуретические средства, каптоприл может потенцировать антигипертензивное действие. Подобное действие оказывают также ограничение приема поваренной соли (бессолевые диеты), гемодиализ. Обычно избыточное снижение АД происходит в течение 1-го часа после приема первой назначенной дозы каптоприла.

Другие гипотензивные лекарственные средства

Аддитивный эффект может наблюдаться при одновременном применении каптоприла и другой гипотензивной терапии.

Каптоприл можно безопасно применять совместно с другими гипотензивными препаратами (такими как бета-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия). Следует соблюдать осторожность при совместном назначении каптоприла (без или с диуретиком) и лекарственных препаратов, оказывающих влияние на симпатическую нервную систему (например, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы).

Вазодилататоры

Вазодилататоры (например, нитроглицерин) в сочетании с каптоприлом следует применять в самых низких эффективных дозах ввиду риска избыточного снижения АД.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики

Возможно усиление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ (дальнейшее снижение АД при одновременном применении) и увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ (особенно в сочетании с диуретиками) и препаратов лития возможно увеличение содержания лития в сыворотке крови, и, следовательно, усиление кардиотоксического и нейротоксического действия препаратов лития. При необходимости одновременного применения лекарственных средств, содержащих литий, и ингибиторов АПФ следует периодически определять содержание лития в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в дозах от 3 г/сут и выше, могут снижать антигипертензивный эффект диуретиков и других гипотензивных средств. При совместном применении каптоприла и индометацина (и, возможно, других НПВП, например, ацетилсалициловой кислоты) может отмечаться снижение антигипертензивного действия, особенно при артериальной гипертензии, сопровождающейся низкой активностью ренина. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, гиповолемия, одновременное применение диуретиков, нарушение функции почек), одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ (включая каптоприл), может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно нарушения функции почек в таких случаях бывают обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, принимающих каптоприл и НПВП.

Не противопоказано применение каптоприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Ингибиторы АПФ, включая каптоприл, могут потенцировать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (таких как производные сульфонилмочевины). У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические лекарственные средства для перорального применения или инсулин, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно в течение первого месяца одновременного применения с каптоприлом, и в случае необходимости корректировать дозу гипогликемического лекарственного препарата.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Применение каптоприла у пациентов, принимающих аллопуринол или прокаинамид, повышает риск развития нейтропении/агранулоцитоза и/или синдрома Стивенса-Джонсона. Применение каптоприла у пациентов, принимающих иммунодепрессанты (например, циклофосфамид или азатиоприн), повышает риск развития гематологических нарушений.

Препараты золота

При одновременном применении препаратов золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ, включая каптоприл, описан симптомокомплекс (нитратоподобные реакции), включающий "прилив" крови к коже лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы ДПП-IV (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней C_max в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (C_max в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Симптомы: резкое снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема препарата, введение 0.9% раствора натрия хлорида или других плазмозамещающих препаратов (предварительно пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем, затем проводить мероприятия по восполнению ОЦК), гемодиализ. При брадикардии или выраженных вагусных реакциях - введение атропина. Может быть рассмотрено применение электрокардиостимулятора. Перитонеальный диализ не эффективен для выведения каптоприла из организма.