Капреомицин и Ламизил УНО

• микозы (дерматофитии) стоп (tinea pedis).

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis. Средняя доза 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Вводят в/м глубоко, или в/в (капельно, путем инфузии длительностью 60 мин) 1 раз в сут в течение 60-120 дней, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК).

Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл (исходя из клиренса креатинина):

^а – для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^б - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Для в/м введения содержимое флакона (0.5 г, 0.75 г) растворяют в 2 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты до полного растворения содержимого. Вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для в/в капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина разбавляют 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 60 мин. Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч. Меры предосторожности при применении. С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нарушении слуха, дегидратации, миастении gravis, паркинсонизме, пожилом возрасте. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и I раз в неделю в ходе лечения. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Очень частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у больных, проходивших длительное лечение. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательною обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

Всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недели или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Действия при пропуске введения одной пли нескольких доз лекарственного препарата.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Препарат применяют наружно, однократно.

Взрослым и подросткам в возрасте старше 15 лет пленкообразующий раствор Ламизил Уно наносят 1 раз на обе стопы, даже если грибковое поражение наблюдается только на одной стопе. Это гарантирует уничтожение грибов (дерматофитов), которые могут находиться на участках стопы, где поражения визуально не заметны.

Перед нанесением препарата следует вымыть и высушить стопы и руки. Сначала обрабатывается одна стопа, затем другая. Начиная процедуру на межпальцевых участках, следует нанести тонкий слой равномерно между пальцев и вокруг по всей их поверхности, а также на подошву и боковые части стопы на высоту до 1.5 см. Используют достаточное количество препарата, чтобы покрыть необходимую поверхность кожи, обычно по 1/2 тубы для обработки каждой стопы.

Таким же образом следует обработать и другую стопу, даже если кожа на ней выглядит здоровой. Высушивают раствор в течение 1-2 мин до образования пленки. После окончания обработки стоп необходимо вымыть руки.

Не следует наносить препарат повторно на обработанную кожу.

Ламизил Уно не следует втирать в кожу.

Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.

С осторожностью. С осторожностью следует применять капреомицин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначают капреомпцип (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, угнетение костномозгового кроветворения, опухоли, болезни обмена веществ, окклюзионные заболевания сосудов конечностей, детский возраст до 15 лет (отсутствие достаточного клинического опыта).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита).

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гиперурикурия (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Побочные эффекты наблюдаются крайне редко, слабо выражены и носят кратковременный характер.

Системные реакции: очень редко (< 1/10 000) - аллергические реакции (сыпь, покраснение, буллезный дерматит и крапивница).

Местные реакции: редко (>1/1000, < 1/100) - сухость, раздражение кожи или ощущение жжения на обработанном препаратом участке кожи.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в т.ч. при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Противогрибковый препарат для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trychophyton mentagrophytes, Trychophyton verrucosum, Trychophyton violaceum, Trychophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (в основном Candida albicans) и некоторых диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Скваленэпоксидаза не связана с системой цитохрома Р450. Тербинафин не влияет на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения 1г капреомицина и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После в/в инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л.

AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выводится в основном ночками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

После нанесения препарата Ламизил Уно на кожу раствор образует прозрачную неощутимую пленку, которая остается на коже в течение 72 ч. Из пленки тербинафин быстро проникает в роговой слой кожи: через 60 мин после процедуры 16-18% нанесенной дозы обнаруживается в роговом слое. Высвобождение тербинафина носит прогрессирующий характер, действующее вещество присутствует в роговом слое через 13 дней в концентрации, превышающей минимальную ингибирующую концентрацию тербинафина in vitro по отношению к дерматофитам.

Системная биодоступность крайне незначительна. При наружном применении абсорбция препарата менее 5%. Ламизил Уно оказывает незначительное системное действие.

Уровень рецидивов после 3 мес применения препарата низок (не выше 12.5%).

Противопоказан во время беременности. При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Клинический опыт применения препарата Ламизил Уно для наружного применения при беременности очень ограничен, препарат следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать кормящим матерям.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина не выявлено. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении препарата Ламизил Уно.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ламизил Уно не рекомендуется применять в случае хронического подошвенного гиперкератоза, вызванного Tinea pedis (мокасинового типа).

Ламизил Уно предназначен только для наружного применения. Препарат не следует наносить на кожу лица, он может вызвать раздражение слизистой оболочки глаз. При случайном попадании в глаза их следует тщательно промыть проточной водой. Препарат нельзя принимать внутрь!

В случае развития аллергической реакции на препарат пленку следует удалить с помощью органического растворителя (например, денатурированный спирт) и затем промыть стопы водой с мылом.

При развитии аллергических реакций необходимо отменить препарат.

Для достижения лучших результатов обработанный участок не следует мыть в течение 24 ч после процедуры. Поэтому Ламизил Уно рекомендуется наносить после принятия душа или ванны и на следующий день снова вымыть ноги в то же время.

Следует использовать такое количество препарата, которое потребуется для нанесения пленки на обеих стопах, выполняя процедуру по вышеописанной методике. Неиспользованный остаток препарата следует уничтожить.

Улучшение клинической симптоматики обычно наблюдается в течение нескольких дней. Если через неделю нет признаков улучшения, следует верифицировать диагноз.

Нет данных о том, что при лечении пациентов пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования, возникают иные побочные эффекты, чем у более молодых пациентов.

Использование в педиатрии

Действие препарата Ламизил Уно в педиатрической практике не изучалось. Поэтому не рекомендуется применять препарат у детей в возрасте младше 15 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При наружном применении Ламизил Уно не влияет на способность управлять автотранспортом или выполнять работу с механизмами.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, другими амипногликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмина метилсульфатом. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в т.ч. колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается. Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VII пары черепно-мозговых нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение анти-холинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.

О случаях передозировки препарата не сообщалось. Передозировка маловероятна, поскольку препарат выпускается в количестве, необходимом для однократного применения и предназначен для наружного использования.

Симптомы: при случайном приеме препарата внутрь возможны головная боль, тошнота, боли в эпигастрии и головокружение.

Лечение: назначение активированного угля, при необходимости проводят симптоматическую терапию в условиях стационара.