Каптоприл и Фосапрепитант

Каптоприл назначают за час до еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Для обеспечения нижеприведенного режима дозирования, возможно применение препарата Каптоприл в лекарственной форме: таблетки по 12.5 мг.

При артериальной гипертензии препарат назначают в начальной дозе 25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу постепенно (с интервалом 2-4 недели) увеличивают до достижения оптимального эффекта. При мягкой или умеренной артериальной гипертензии обычная поддерживающая доза составляет 25 мг 2 раза/сут; максимальная доза - 50 мг 2 раза/сут. При тяжелой артериальной гипертензии максимальная доза - 50 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 150 мг.

Для лечения хронической сердечной недостаточности каптоприл назначают в тех случаях, когда применение диуретиков не обеспечивает адекватного эффекта. Начальная доза составляет 6.25 мг 2-3 раза/сут, которую затем постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Средняя поддерживающая доза составляет 25 мг 2-3 раза/сут. В дальнейшем, при необходимости дозу постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Максимальная доза - 150 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек: при умеренной степени нарушений функции почек (КК не менее 30 мл/мин/1.73 м²) каптоприл можно назначать в дозе 75-100 мг/сут. При более выраженной степени нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) начальная доза должна составлять не более 12.5-25 мг/сут; в дальнейшем, при необходимости, с достаточно длительными интервалами дозу каптоприла постепенно повышают, но используют меньшую, чем обычно, суточную дозу препарата.

В пожилом возрасте доза Каптоприла подбирается индивидуально, терапию рекомендуется начинать с дозы 6.25 мг 2 раза/сут и по возможности поддерживать ее на этом уровне.

При необходимости дополнительно назначают петлевые диуретики, а не диуретики тиазидного ряда.

Вводят в/в в виде инфузии продолжительностью от 20 до 30 мин в 1-й день химиотерапии примерно за 30 мин до проведения химиотерапии.

Разовая доза составляет 150 мг.

Применяют по специальной схеме в комбинации с кортикостероидами и агонистами серотониновых 5-НТ₃-рецепторов.

• ангионевротический отек, в т.ч. наследственный, в анамнезе (в т.ч. в анамнезе после применения других ингибиторов АПФ);
• выраженные нарушения функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм;
• стеноз устья аорты, митральный стеноз, наличие других препятствий оттоку крови из левого желудочка сердца;
• выраженные нарушения функции печени;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• повышенная чувствительность к каптоприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применять: тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кровообращения (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), ишемия головного мозга, сахарный диабет (повышен риск развития гиперкалиемии), больные, находящиеся на гемодиализе, диета с ограничением натрия, ишемическая болезнь сердца, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пожилой возраст.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; беременность; детский возраст; повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек (повышение уровня мочевины и креатинина в крови).

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, атаксия, парестезии, сонливость, нарушение зрения, чувство усталости, астения.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, проходящий после отмены препарата, бронхоспазм, отек легких.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани, а также интестинальный отек (очень редко), сывороточная болезнь, лимфаденопатия, в редких случаях - появление антиядерных антител в крови.

Дерматологические реакции: сыпь, обычно макуло-папулезного характера, реже вазикулярного или буллезного характера, зуд, повышенная фоточувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы: нарушение вкусовых ощущений, сухость во рту, стоматит, тошнота, снижение аппетита, редко - диарея, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические препараты.

Прочие: парестезии.

Фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, поэтому при применении фосапрепитанта возможны те же побочные реакции, что и для апрепитанта.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Психические нарушения: нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы), повышение АД; редко - брадикардия, тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, снижение аппетита, повышение активности AЛТ; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, повышение активности ACT, ЩФ; редко - твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, акне, эритема; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия, увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, полидипсия, отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, эритема, диспноэ, анафилактические реакции.

Местные реакции: нечасто - эритема, зуд, боль в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - слабость, дискомфорт; редко - ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки, уменьшение числа нейтрофилов. При однократном введении в дозе 40 мг для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии наблюдались увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип). При применении в дозах более 150 мг наблюдались 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). Кроме того, каптоприл, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина. Гипотензивный эффект не зависит от активности ренина плазмы, снижение АД отмечают при нормальной и даже сниженной концентрации гормона, что обусловлено воздействием на тканевую РААС. Увеличивает коронарный и почечный кровоток.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Способствует снижению содержания натрия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Понижает тонус выносящих артериол клубочков почек, улучшая внутриклубочковую гемодинамику, препятствует развитию диабетической нефропатии.

Противорвотное средство. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ₃-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QT_c однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QT_c интервала.

При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых добровольцев связывание NK₁-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и 75% - через 120 ч. Доля связанных NK₁-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

После приема внутрь не менее 75% быстро абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи уменьшает всасывание на 30-40%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин. Связывание с белками, преимущественно с альбумином, составляет 25-30%. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Метаболиты фармакологически неактивны.

T_1/2 составляет менее 3 ч и увеличивается при почечной недостаточности (3.5-32 ч). Более 95% выводится почками, 40-50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

При хронической почечной недостаточности кумулирует.

После однократной в/в 20-минутной инфузий 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC_0-∞ апрепитанта равна 35 мкг×ч/мл и средняя С_max апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.

Связывание апрепитанта с белками плазмы составляет более 95%. Среднее геометрическое кажущегося V_d в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л. Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта (при в/в введении в течение 30 мин после окончания инфузии). Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19, а CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 не участвуют в его метаболизме.

Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также определялись после применения [¹⁴С]-апрепитанта внутрь.

После однократного в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% - в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т_1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Следует иметь в виду, что применение каптоприла во II и III триместрах беременности может вызывать нарушения развития и гибель плода. При установленной беременности каптоприл следует немедленно отменить.

Каптоприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли фосапрепитант с грудным молоком. Вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения фосапрепитанта следует решать с учетом необходимости лечения для матери.

Перед началом, а также регулярно в процессе лечения препаратом каптоприл следует контролировать функцию почек.

При хронической сердечной недостаточности препарат применяют при условии тщательного медицинского наблюдения.

С исключительной осторожностью назначают каптоприл пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани или системными васкулитами; больным, получающим иммунодепрессанты, особенно при наличии нарушений функции почек(риск развития серьезных инфекций, не поддающихся терапии антибиотиками). В таких случаях следует проводить контроль картины периферической крови до начала применения каптоприла, через каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и периодически - в последующий период лечения.

Препарат с осторожностью применяют на фоне лечения аллопуринолом или прокаинамидом, а также на фоне лечения иммунодепрессантами (в т.ч., азатиоприном, циклофосфамидом), особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания почек, поскольку повышается риск развития протеинурии. В таких случаях в течение первых 9 месяцев лечения каптоприлом следует ежемесячно контролировать количество белка в моче. Если уровень белка в моче превышает 1 г/сут, необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата. С осторожностью назначают каптоприл пациентам со стенозом почечных артерий, т.к. существует риск развития нарушений функции почек; в случае повышения уровня мочевины или креатинина в крови может потребоваться снижение дозы каптоприла или отмены препарата.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих каптоприл, следует избегать использование диализных мембран с высокой проницаемостью (в т.ч. AN69), т.к. это повышает риск развития анафилактоидных реакций.

Вероятность развития артериальной гипотензии в процессе лечения можно уменьшить, если за 4-7 дней до начала лечения каптоприлом прекратить применение диуретиков или существенно уменьшить их дозу.

В случае возникновения после приема каптоприла симптоматической артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами.

В случае выраженной артериальной гипотензии положительный эффект отмечается при в/в введении изотонического раствора хлорида натрия.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.5 мл в разведении 1:1000).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения каптоприлом необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.

Не следует возобновлять инфузию фосапрепитанта у пациентов, у которых отмечались проявления аллергических реакций немедленного типа.

При применении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Однако некоторые побочные эффекты, связанные с применением апрепитанта, могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками или тиазидными диуретиками возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению антигипертензивного действия каптоприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска развития нарушений функции почек.

При одновременном применении со средствами для наркоза возможна тяжелая артериальная гипотензия.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна. Описаны случаи развития лейкопении, что может быть связано с аддитивным угнетением функции костного мозга.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития гематологических нарушений; описаны случаи развития тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона.

При одновременном применении алюминия гидроксида, магния гидроксида, магния карбоната уменьшается биодоступность каптоприла.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие каптоприла. Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при одновременном применении каптоприла с дигоксином. Риск развития лекарственного взаимодействия повышен у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с индометацином, ибупрофеном уменьшается антигипертензивное действие каптоприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).

При одновременном применении с инсулинами, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения толерантности к глюкозе.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с интерфероном альфа-2а или интерфероном бета описаны случаи развития тяжелой гранулоцитопении.

При переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении лития карбоната увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации.

При одновременном применении с миноксидилом, нитропруссидом натрия усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с орлистатом возможно уменьшение эффективности каптоприла, что может привести к повышению АД, гипертоническому кризу, описан случай кровоизлияния в мозг.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с перголидом возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с пробенецидом уменьшается почечный клиренс каптоприла.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с триметопримом возникает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с хлорпромазином возникает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с циклоспорином имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, олигурии.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов.

Лекарственное взаимодействие после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходит с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для приема внутрь и исследований комбинированного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором CYP3A4, при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям.

Было установлено, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются CYP2C9. Одновременное применение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении фосапрепитанта в дозе 150 мг и дексаметазона для приема внутрь в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза в 1-й и 2-й дни. Стандартную дозу дексаметазона (при его пероральном применении) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (в/в в 1-й день) следует снизить приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг в/в в 1-й день.

При одновременном применении апрепитанта для приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1.3 раза в 1-й день и в 2.5 раза в 3-й день, при в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном применении в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

В клинических исследованиях после приема апрепитанта внутрь назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциального лекарственного взаимодействия. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого одновременно с апрепитантом.

Апрепитант назначался здоровым добровольцам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день при пероральном применении апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (MHO) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Апрепитант при применении внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального применения апрепитанта и в 4-й, и в 8-й, и в 15-й дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период применения и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 мес после окончания применения фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении фосапрепитанта в/в в дозе 150 мг и мидазолама однократно перорально в дозе 2 мг в 1-й день наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1.8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-й день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант для в/в применения в дозе 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, т.к. применение его однократно в разовой дозе в 1-й день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-й день.

Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие этого одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременное применение апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Апрепитант является субстратом CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

При применении апрепитанта внутрь однократно в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/сут), являющимся сильным ингибитором CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.

При назначении апрепитанта внутрь однократно в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 мин в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1.5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1.4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического АД (понижение на 16.8 мм рт.ст. при применении фосапрепитанта и на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического АД (понижение на 24.4 мм рт.ст. при назначении фосапрепитанта и на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при применении только дилтиазема. В том же исследовании апрепитант назначался 1 раз/сут в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазем в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при применении только дилтиазема.

Одновременное применение апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са, Mg), в т.ч. с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, вплоть до коллапса, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Лечение: уложить больного с приподнятыми нижними конечностями; меры, направленные на восстановление АД (увеличение ОЦК, в т.ч. в/в вливание физиологического раствора), симптоматическая терапия. Возможно применение гемодиализа; перитонеальный диализ неэффективен.