Каптоприл и Мультак

• мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).

Каптоприл назначают за час до еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Для обеспечения нижеприведенного режима дозирования, возможно применение препарата Каптоприл в лекарственной форме: таблетки по 12.5 мг.

При артериальной гипертензии препарат назначают в начальной дозе 25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу постепенно (с интервалом 2-4 недели) увеличивают до достижения оптимального эффекта. При мягкой или умеренной артериальной гипертензии обычная поддерживающая доза составляет 25 мг 2 раза/сут; максимальная доза - 50 мг 2 раза/сут. При тяжелой артериальной гипертензии максимальная доза - 50 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 150 мг.

Для лечения хронической сердечной недостаточности каптоприл назначают в тех случаях, когда применение диуретиков не обеспечивает адекватного эффекта. Начальная доза составляет 6.25 мг 2-3 раза/сут, которую затем постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Средняя поддерживающая доза составляет 25 мг 2-3 раза/сут. В дальнейшем, при необходимости дозу постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Максимальная доза - 150 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек: при умеренной степени нарушений функции почек (КК не менее 30 мл/мин/1.73 м²) каптоприл можно назначать в дозе 75-100 мг/сут. При более выраженной степени нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) начальная доза должна составлять не более 12.5-25 мг/сут; в дальнейшем, при необходимости, с достаточно длительными интервалами дозу каптоприла постепенно повышают, но используют меньшую, чем обычно, суточную дозу препарата.

В пожилом возрасте доза Каптоприла подбирается индивидуально, терапию рекомендуется начинать с дозы 6.25 мг 2 раза/сут и по возможности поддерживать ее на этом уровне.

При необходимости дополнительно назначают петлевые диуретики, а не диуретики тиазидного ряда.

Лечение препаратом Мультак может начинаться амбулаторно. Принимать внутрь во время еды (во время завтрака и ужина), запивать 1/2 стакана воды.

Перед началом приема препарата Мультак следует прекратить лечение антиаритмическими средствами (такими как флекаинид, пропафенон, хиниднн, дизопирамид, дофетилнд, амнодарон и соталол).

Взрослые

Рекомендованная доза для взрослых - 1 таблетка препарата Мультак (400 мг) два раза в день (800 мг/сут) (одна таблетка во время завтрака, а вторая таблетка - во время ужина).

Дети и подростки

Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение препарата Мультак у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения препарата Мультак у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста и коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность

При применении у пациентов с легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

• ангионевротический отек, в т.ч. наследственный, в анамнезе (в т.ч. в анамнезе после применения других ингибиторов АПФ);
• выраженные нарушения функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм;
• стеноз устья аорты, митральный стеноз, наличие других препятствий оттоку крови из левого желудочка сердца;
• выраженные нарушения функции печени;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• повышенная чувствительность к каптоприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применять: тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кровообращения (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), ишемия головного мозга, сахарный диабет (повышен риск развития гиперкалиемии), больные, находящиеся на гемодиализе, диета с ограничением натрия, ишемическая болезнь сердца, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пожилой возраст.

• атриовентрикулярная блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• продолжительность интервала QTc ≥ 500мс;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;
• одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир;
• одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальной тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества);
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона);
• повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью:

• при гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом Мультак;
• при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек (повышение уровня мочевины и креатинина в крови).

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, атаксия, парестезии, сонливость, нарушение зрения, чувство усталости, астения.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, проходящий после отмены препарата, бронхоспазм, отек легких.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани, а также интестинальный отек (очень редко), сывороточная болезнь, лимфаденопатия, в редких случаях - появление антиядерных антител в крови.

Дерматологические реакции: сыпь, обычно макуло-папулезного характера, реже вазикулярного или буллезного характера, зуд, повышенная фоточувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы: нарушение вкусовых ощущений, сухость во рту, стоматит, тошнота, снижение аппетита, редко - диарея, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические препараты.

Прочие: парестезии.

Данные, полученные из клинических исследований

Данные, представленные в этом разделе основаны на результатах 5 плацебо контролируемых исследований (ATHENA, EUR1DIS, ADONIS, ERATO и DAFNE), в которых дронедарон принимался пациентами с мерцанием и трепетанием предсердий. В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.

Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 месяцев, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 месяцев.

Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.

В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8% пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2% пациентов против 1,8% пациентов при приеме плацебо).

Перечисленные ниже нежелательные явления даны в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень частые: (≥10%); частые: (≥1% -<10%); нечастые: (≥0,1% - <1%); редкие: (≥0,01% - <0,1%); очень редкие: (<0,01%) (включая отдельные случаи), частота не известна: (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).

Нарушения со стороны сердца

Частые: Брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые: Дисгевзия (извращение вкуса).

Редкие: Агевзня (утрата вкусовой чувствительности).

Нарушения со стороны ЖКТ

Частые: Диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: Сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд.

Нечастые: Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие

Частые: Повышенная утомляемость, слабость.

Со стороны лабораторных показателей

Очень частые: Удлинение интервала QTc (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин) (у 27.6% пациентов при приеме дронедарона и у 18.7% пациентов при приеме плацебо).

Повышение концентрации креатинина плазмы крови на >10% на пятый день после начала лечения, достигающее плато к 7 дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированнием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.

Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата:

Нарушения со стороны сердца

Частота не известна: сердечная недостаточность (нельзя исключить с взаимосвязь с приемом дронедарона, хотя сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). Кроме того, каптоприл, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина. Гипотензивный эффект не зависит от активности ренина плазмы, снижение АД отмечают при нормальной и даже сниженной концентрации гормона, что обусловлено воздействием на тканевую РААС. Увеличивает коронарный и почечный кровоток.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Способствует снижению содержания натрия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Понижает тонус выносящих артериол клубочков почек, улучшая внутриклубочковую гемодинамику, препятствует развитию диабетической нефропатии.

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмнков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмнков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антнаритмиков II класса).

У животных в зависимости от используемой экспериментальной модели дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм. Удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом, не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HVи QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от частоты сердечных сокращений. Дронедарон снижает артериальное давление, сократимость миокарда (dP/dt макс) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета₁- и бета₂-адренергические рецепторы реакции на нзопротеренол.

У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза/сут и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза/сут продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.

Уменьшение риска госпитализации и смерти по поводу сердечно-сосудистых заболеваний

При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), диуретики) снижает на 24.2 % риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка менее 0.40. В частности дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30%, внезапной смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами, на 59.5% и смертности от инсульта на 38.3%.

Поддержание синусового ритма

Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 месяцев на 55% и в течение 12 месяцев на 25% по сравнению с плацебо.

Влияние на частоту сердечных сокращений

При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 месяцев) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14 день лечения уменьшается ЧСС в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин.) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин.). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии, последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у не получающих дронедарон пациентов.

После приема внутрь не менее 75% быстро абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи уменьшает всасывание на 30-40%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин. Связывание с белками, преимущественно с альбумином, составляет 25-30%. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Метаболиты фармакологически неактивны.

T_1/2 составляет менее 3 ч и увеличивается при почечной недостаточности (3.5-32 ч). Более 95% выводится почками, 40-50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

При хронической почечной недостаточности кумулирует.

Всасывание

При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при «первом прохождении» через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей C_max дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутил метаболита) достигается в течение 3-6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день, равновесная плазменная концентрация достигается за 4-8 дней лечения и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2.6-4.5. Среднее значение C_max дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения C_max и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2.5-3 раза.

Распределение

Связь белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98% и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.

Метаболизм

Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилироваиня с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона- Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше, фармакодинамической активности дронедарона.

Выведение

После приема внутрь примерно 6% меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84% выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/час. Конечный T_1/2 дронедарона - около 25-30 ч, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 ч. У пациентов после окончания приема дронедарона по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетнка дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой, у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).

Пол

Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, плазменные концентрации дронедарона на 23% выше, чем у пациентов моложе 65 лет.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1.3 и 2 раза, соответственно, а активного метаболита — уменьшаются в 1.6—1.9 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе и с тяжелыми поражениями почек, изменений показателей фармакокинетикн не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует иметь в виду, что применение каптоприла во II и III триместрах беременности может вызывать нарушения развития и гибель плода. При установленной беременности каптоприл следует немедленно отменить.

Каптоприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Беременность

Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект.

Беременным прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины детородного возраста во время приема препарата Мультак должны применять надежные методы контрацепции.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечения препаратом Мультак в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат Мультак.

Перед началом, а также регулярно в процессе лечения препаратом каптоприл следует контролировать функцию почек.

При хронической сердечной недостаточности препарат применяют при условии тщательного медицинского наблюдения.

С исключительной осторожностью назначают каптоприл пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани или системными васкулитами; больным, получающим иммунодепрессанты, особенно при наличии нарушений функции почек(риск развития серьезных инфекций, не поддающихся терапии антибиотиками). В таких случаях следует проводить контроль картины периферической крови до начала применения каптоприла, через каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и периодически - в последующий период лечения.

Препарат с осторожностью применяют на фоне лечения аллопуринолом или прокаинамидом, а также на фоне лечения иммунодепрессантами (в т.ч., азатиоприном, циклофосфамидом), особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания почек, поскольку повышается риск развития протеинурии. В таких случаях в течение первых 9 месяцев лечения каптоприлом следует ежемесячно контролировать количество белка в моче. Если уровень белка в моче превышает 1 г/сут, необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата. С осторожностью назначают каптоприл пациентам со стенозом почечных артерий, т.к. существует риск развития нарушений функции почек; в случае повышения уровня мочевины или креатинина в крови может потребоваться снижение дозы каптоприла или отмены препарата.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих каптоприл, следует избегать использование диализных мембран с высокой проницаемостью (в т.ч. AN69), т.к. это повышает риск развития анафилактоидных реакций.

Вероятность развития артериальной гипотензии в процессе лечения можно уменьшить, если за 4-7 дней до начала лечения каптоприлом прекратить применение диуретиков или существенно уменьшить их дозу.

В случае возникновения после приема каптоприла симптоматической артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами.

В случае выраженной артериальной гипотензии положительный эффект отмечается при в/в введении изотонического раствора хлорида натрия.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.5 мл в разведении 1:1000).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения каптоприлом необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.

Пациенты с развившейся или усилившейся хронической сердечной недостаточностью во время приема дронедарона

Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу. Имеются ограниченные данные о развитии или усугублении на фоне лечения препаратом Мультак течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с мерцанием/трепетанием предсердий. В случае развития или усиления симптомов хронической сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении приема препарата Мультак.

Нарушение водно-электролитного баланса

Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом Мультак.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови

После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0.1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения и достигает плато к 7 дню и является обратимым после отмены препарата. Если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на «плато», то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.

Удлинение интервала QT

Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом Мультак рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием дронедарона должен быть прекращен (см. раздел «Противопоказания»).

Результаты клинического изучения показали, что дронедарон обладает слабо выраженным проаритмогенным действием. В клиническом исследовании ATHENA наблюдалось снижение показателя смертности по причине нарушении ритма сердца (см. раздел «Фармакодинамика»). Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность развития проаритмогенного действия в отдельных случаях, особенно при одновременном применении препаратов, способствующих возникновению аритмии и/или нарушений водно-электролитного баланса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось, однако, исходя из фармакодинамнческнх свойств дронедарона, нет оснований предполагать, что он может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками или тиазидными диуретиками возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению антигипертензивного действия каптоприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска развития нарушений функции почек.

При одновременном применении со средствами для наркоза возможна тяжелая артериальная гипотензия.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна. Описаны случаи развития лейкопении, что может быть связано с аддитивным угнетением функции костного мозга.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития гематологических нарушений; описаны случаи развития тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона.

При одновременном применении алюминия гидроксида, магния гидроксида, магния карбоната уменьшается биодоступность каптоприла.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие каптоприла. Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при одновременном применении каптоприла с дигоксином. Риск развития лекарственного взаимодействия повышен у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с индометацином, ибупрофеном уменьшается антигипертензивное действие каптоприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).

При одновременном применении с инсулинами, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения толерантности к глюкозе.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с интерфероном альфа-2а или интерфероном бета описаны случаи развития тяжелой гранулоцитопении.

При переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении лития карбоната увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации.

При одновременном применении с миноксидилом, нитропруссидом натрия усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с орлистатом возможно уменьшение эффективности каптоприла, что может привести к повышению АД, гипертоническому кризу, описан случай кровоизлияния в мозг.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с перголидом возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с пробенецидом уменьшается почечный клиренс каптоприла.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с триметопримом возникает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с хлорпромазином возникает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с циклоспорином имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, олигурии.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

Дронедарон метаболнзируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика») и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.

Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов и дигоксином.

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающне ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.

Влияние других лекарственных средств на препарат Мультак

Лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальных тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» — такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III классов.

Имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный прием этих препаратов совместно с препаратом Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромгщин, нефазодон.

Курсовой прием 200 мг кетоконазола в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, также как и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, ворнконазол, рнтонавир, кларитромицин, нефазодон.

Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: БМКК

БМКК являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗА4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, днлтназем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Курсовой прием дилтиазема (240 мг дважды в день), верапамила (240 мг 1 раз в день) и нифедипина в пролонгированной форме (20 мг дважды в день) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в 1.7, 1.4 и 1.2 раза, соответственно. Системная экспозиция БМКК также увеличивалась при приеме дронедарона (400 мг дважды в день) (верапамила в 1.4 раза и нисолдипина в 1.5 раза). В клинических исследованиях не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия при совместном применении дронедарона и БМКК, урежающими сердечный ритм.

Однако, учитывая фармакокннетнческое взаимодействие и возможное фармакодннамнческое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атрновентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.

Эритромицин

Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона. Курсовой прием эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в равновесном состоянии в 3.8 раз.

Индукторы изофермента CYP3A4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин; трава Зверобоя продырявленного.

Рифампицин (600 мг один раз в день) сжигал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительного воздействия на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рифампицина и других потенциальных индукторов изофермента CYP3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава Зверобоя продырявленного, так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Влияние препарата Мультак на другие лекарственные средства

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы поскольку они являются субстратами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза, соответственно. Предполагается, что дронедарон может также увеличивать системную экспозицию ловастатина, аторвастатина и правастатина в той же степени, что и симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и аторвастатина (системная экспозиция аторвастатина увеличивалась в 1.7 раз). В клинических исследованиях не было получено данных о значимом взаимодействии дронедарона с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и статинов, которые переносятся с помощью ТПОА, таких как росувастатин (1.4 кратное увеличение системной экспозиции росувастатина).

Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном прнменении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротенна, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-KoA-редуктазы в соответствии с рекомендациями в ннструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.

БММК (смотри выше)

Сиролимус, такролимус

Дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролнмуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.

Пероральпые контрацептивы

У здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день) не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6

Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол

Дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1.6 раз и системную экспозицию пропранолола — в 1.3 раза. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.

Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и при необходимости - корректировать дозу бета-адреноблокаторов.

Антидепрессанты

Поскольку дронедарон является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, то предполагается, что он слабо взаимодействует с антидепрессантами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6.

Взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин

Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2.5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин, и возможно его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Взаимодействие с субстратами изофермента CYP2C9: варфарином и лозартаном

Варфарин

Дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1.2 раза концентрации S-варфарнна, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1.07 раз увеличивал MHO(международное нормализованное отношение).

Лозартан

Не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном и, поэтому взаимодействие дронедарона с другими антагонистами рецепторов ангиотензнна II маловероятно.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента CYP1A2)

Дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2)

Не наблюдалось взаимодействия дронедарона с метформином (субстратом ПОК1 иПОК2).

Взаимодействие с омепразолом (субстратом CYP2C19)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и омепразолом (субстратом CYP2C19).

Взаимодействие с клопидогрелом

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и клопидогрелом.

Другая информация

Пантопразол (40 мг 1 раз в день), препарат, повышающий рН желудка и не влияющий на изоферменты системы цитохрома Р450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетнку дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента CYP3A4)

Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата Мультак.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, вплоть до коллапса, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Лечение: уложить больного с приподнятыми нижними конечностями; меры, направленные на восстановление АД (увеличение ОЦК, в т.ч. в/в вливание физиологического раствора), симптоматическая терапия. Возможно применение гемодиализа; перитонеальный диализ неэффективен.

Симптомы

При передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и других, см. раздел «Побочное действие»).

Лечение

В случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.

Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.