Каптоприл и Растан

• задержка роста у детей вследствие недостаточной секреции гормона роста;
• задержка роста у детей при синдроме Шерешевского-Тернера;
• задержка роста у детей при хронической почечной недостаточности (ХПН) (снижение функции почек более чем на 50%);
• внутриутробная задержка роста (у детей, не достигших нормативных показателей роста до возраста 2 лет);
• задержка роста у детей с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).

Подтвержденный выраженный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста (в качестве заместительной терапии) у пациентов, соответствующих одному из двух следующих критериев:

• манифестация заболевания у взрослых: пациенты, у которых отмечается только недостаточность гормона роста или в сочетании с недостаточностью других гормонов (гипопитуитаризм), как следствие заболеваний гипофиза, гипоталамуса, хирургической операции, лучевой терапии или травмы;
• манифестация заболевания у детей: пациенты с врожденными, генетическими, приобретенными или идиопатическими причинами.

Каптоприл назначают за час до еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Для обеспечения нижеприведенного режима дозирования, возможно применение препарата Каптоприл в лекарственной форме: таблетки по 12.5 мг.

При артериальной гипертензии препарат назначают в начальной дозе 25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу постепенно (с интервалом 2-4 недели) увеличивают до достижения оптимального эффекта. При мягкой или умеренной артериальной гипертензии обычная поддерживающая доза составляет 25 мг 2 раза/сут; максимальная доза - 50 мг 2 раза/сут. При тяжелой артериальной гипертензии максимальная доза - 50 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 150 мг.

Для лечения хронической сердечной недостаточности каптоприл назначают в тех случаях, когда применение диуретиков не обеспечивает адекватного эффекта. Начальная доза составляет 6.25 мг 2-3 раза/сут, которую затем постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Средняя поддерживающая доза составляет 25 мг 2-3 раза/сут. В дальнейшем, при необходимости дозу постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Максимальная доза - 150 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек: при умеренной степени нарушений функции почек (КК не менее 30 мл/мин/1.73 м²) каптоприл можно назначать в дозе 75-100 мг/сут. При более выраженной степени нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) начальная доза должна составлять не более 12.5-25 мг/сут; в дальнейшем, при необходимости, с достаточно длительными интервалами дозу каптоприла постепенно повышают, но используют меньшую, чем обычно, суточную дозу препарата.

В пожилом возрасте доза Каптоприла подбирается индивидуально, терапию рекомендуется начинать с дозы 6.25 мг 2 раза/сут и по возможности поддерживать ее на этом уровне.

При необходимости дополнительно назначают петлевые диуретики, а не диуретики тиазидного ряда.

Растан вводят п/к, медленно, 1 раз/сут, обычно на ночь. Следует менять места инъекций для профилактики развития липоатрофии.

Дозы подбирают индивидуально с учетом выраженности дефицита гормона роста, массы или площади поверхности тела, эффективности в процессе терапии.

Рекомендуемые дозы для применения в педиатрии

При недостаточной секреции гормона роста лечение начинают как можно в более раннем возрасте и продолжают до полового созревания и/или до закрытия зон роста костей. Возможно прекращение лечения при достижении желаемого результата. При недостаточной динамике роста может потребоваться коррекция дозы.

Рекомендуемая доза для взрослых с дефицитом гормона роста

При дефиците гормона роста у взрослых начальная доза составляет 0.15-0.3 мг/сут (что соответствует 0.45-0.9 МЕ/сут) с последующим ее увеличением, в зависимости от эффекта. При титровании дозы в качестве контрольного показателя может использоваться концентрация инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально, но, как правило, она не превышает 1.3 мг/сут, что соответствует 4 МЕ/сут. Женщинам может потребоваться более высокая доза, чем мужчинам. Поскольку с возрастом нормальная физиологическая выработка гормона роста снижается, доза соответственно возрасту может быть уменьшена. Клинические и побочные эффекты, а также определение концентрации ИФР-1 в плазме крови могут использоваться как руководство при подборе дозы.

Техника инъекции при применении препарата Растан в картриджах

Для инъекций препарата Растан в картриджах следует использовать шприц-ручку БиоматикПен или любую другую шприц-ручку, предназначенную для использования с картриджами препарата Растан .

Для правильного введения препарата Растан необходимо тщательно придерживаться указаний в инструкции по применению шприц-ручки.

1. Перед использованием следует убедиться, что на картридже с препаратом Растан нет никаких повреждений (например, трещин). Нельзя использовать картридж, если имеются какие-либо видимые повреждения или изменение внешнего вида раствора (в т.ч. изменение цвета, прозрачности, наличие осадка).
2. Следует обработать спиртом или другим антисептиком резиновый колпачок картриджа для предупреждения попадания внутрь микроорганизмов.
3. Установить картридж в шприц-ручку в соответствии с инструкцией по применению шприц-ручки.
4. Для проведения каждой инъекции препарата Растан в картриджах следует использовать новую стерильную заменяемую иглу.
5. После инъекции игла должна оставаться под кожей минимум 6 сек. Следует держать кнопку в нажатом состоянии до полного изъятия иглы из-под кожи, таким образом обеспечивается правильное введение дозы и ограничивается возможность попадания крови или лимфы в иглу или в картридж с препаратом Растан . Если препарат продолжает вытекать из иглы после инъекции, при проведении последующих инъекций следует удерживать иглу в коже дольше.
6. Картридж с препаратом Растан предназначен только для индивидуального использования, не подлежит повторному наполнению.

Для введения дозы препарата, назначенной врачом, следует использовать таблицу перевода показаний указателя дозировки шприц-ручки в дозу препарата.

Таблица перевода показаний указателя дозировки шприц-ручки БиоматикПен в дозу препарата Растан раствор для п/к введения, 5 мг/мл (15 МЕ), картриджи 3 мл

• ангионевротический отек, в т.ч. наследственный, в анамнезе (в т.ч. в анамнезе после применения других ингибиторов АПФ);
• выраженные нарушения функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм;
• стеноз устья аорты, митральный стеноз, наличие других препятствий оттоку крови из левого желудочка сердца;
• выраженные нарушения функции печени;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• повышенная чувствительность к каптоприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применять: тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кровообращения (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), ишемия головного мозга, сахарный диабет (повышен риск развития гиперкалиемии), больные, находящиеся на гемодиализе, диета с ограничением натрия, ишемическая болезнь сердца, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• опухоли головного мозга (к началу лечения внутричерепная опухоль должна быть в неактивном состоянии и противоопухолевая терапия завершена);
• активные злокачественные новообразования любой локализации;
• ургентные состояния (в т.ч. состояния после операций на сердце, брюшной полости, острая дыхательная недостаточность, множественные травмы в результате несчастных случаев). Если в ходе заместительной терапии гормоном роста у пациента по какой-то причине возникает критическое состояние, следует оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения в этом случае;
• стимуляция роста у пациентов после закрытия эпифизарных зон роста трубчатых костей;
• тяжелые формы ожирения (соотношение масса тела/рост превышает 200%) или тяжелые респираторные нарушения (см. раздел "Особые указания") у пациентов с СПВ;
• беременность.

С осторожностью: сахарный диабет, внутричерепная гипертензия, сопутствующая терапия ГКС, гипотиреоз (в т.ч. при проведении заместительной терапии гормонами щитовидной железы), период грудного вскармливания, СПВ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек (повышение уровня мочевины и креатинина в крови).

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, атаксия, парестезии, сонливость, нарушение зрения, чувство усталости, астения.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, проходящий после отмены препарата, бронхоспазм, отек легких.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани, а также интестинальный отек (очень редко), сывороточная болезнь, лимфаденопатия, в редких случаях - появление антиядерных антител в крови.

Дерматологические реакции: сыпь, обычно макуло-папулезного характера, реже вазикулярного или буллезного характера, зуд, повышенная фоточувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы: нарушение вкусовых ощущений, сухость во рту, стоматит, тошнота, снижение аппетита, редко - диарея, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические препараты.

Прочие: парестезии.

Особенностью пациентов с недостаточностью гормона роста является дефицит объема внеклеточной жидкости. С началом лечения соматропином данный дефицит корректируется. У взрослых пациентов часто наблюдаются побочные реакции, связанные с задержкой жидкости, такие как периферические отеки, ригидность суставов, артралгия, миалгия и парестезии. Как правило, выраженность данных реакций варьирует от умеренной до средней степени, они развиваются в первые месяцы лечения и проходят спонтанно или при снижении дозы. Вероятность этих реакций зависит от дозы препарата, возраста пациента и, вероятно, необратимо связано с возрастом при появлении недостаточности гормона роста.

Побочные реакции у детей встречаются нечасто или редко.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, выявленные в ходе клинических исследований соматропина в соответствии с системно-органной классификацией (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте возникновения.

Пострегистрационные данные

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции; повышение титра антител к соматропину.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет 2 типа у детей.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД у взрослых; очень редко - повышение АД у детей.

Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ (у взрослых), остановка дыхания во сне (у взрослых).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: имеются данные о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение соматропином, включая как препараты гормона роста гипофиза, так и препараты ДНК-рекомбинантного гормона роста, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением соматропином до настоящего времени остается неясной.

Имеются данные о развитии эпифизеолиза головки бедренной кости, болезни Легга-Кальве-Пертеса на фоне терапии соматропином (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось об увеличении верхних и нижних конечностей у детей с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином.

Отмечалась тенденция к увеличению частоты развития среднего отита у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, получавших высокие дозы соматропина.

Следующие побочные эффекты описаны в литературе при применении соматропина: отек диска зрительного нерва (обычно наблюдается в течение первых 8 недель лечения, наиболее часто бывает у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); подвывих бедра у детей (прихрамывание, боль в бедре и колене); ускорение роста существовавшего ранее невуса (возможна малигнизация); повышение концентрации в крови неорганического фосфата, паратиреоидного гормона и активности ЩФ.

Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). Кроме того, каптоприл, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина. Гипотензивный эффект не зависит от активности ренина плазмы, снижение АД отмечают при нормальной и даже сниженной концентрации гормона, что обусловлено воздействием на тканевую РААС. Увеличивает коронарный и почечный кровоток.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Способствует снижению содержания натрия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Понижает тонус выносящих артериол клубочков почек, улучшая внутриклубочковую гемодинамику, препятствует развитию диабетической нефропатии.

Растан содержит в своем составе соматропин - человеческий гормон роста, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК. Соматропин - анаболический пептид, содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу приблизительно 22000 Да. Аминокислотная последовательность в молекуле соматропина идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста (ГР), вырабатываемого гипофизом.

Фармакодинамика

Стимулирует скелетный и соматический рост, а также оказывает выраженное влияние на метаболические процессы. Стимулирует рост костей скелета, воздействуя на пластинки эпифиза трубчатых костей, костный метаболизм у детей. Способствует нормализации структуры тела посредством увеличения мышечной массы и снижения жировой массы тела. Большинство эффектов соматропина реализуется через инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I), вырабатывающийся во всех клетках организма (преимущественно клетками печени). Более 90% ИФР-I связано с белками (ИФРСБ), из которых наибольшее значение имеет ИФРСБ-3.

У пациентов с дефицитом ГР и остеопорозом заместительная терапия приводит к нормализации минерального состава и плотности костей. Увеличивает число и размер клеток мышц, печени, вилочковой железы, половых желез, надпочечников, щитовидной железы. Стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белков, снижает концентрацию холестерина, воздействуя на профиль липидов и липопротеидов. Подавляет высвобождение инсулина. Способствует задержке натрия, калия и фосфора. Увеличивает массу тела, мышечную активность и физическую выносливость.

После приема внутрь не менее 75% быстро абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи уменьшает всасывание на 30-40%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин. Связывание с белками, преимущественно с альбумином, составляет 25-30%. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Метаболиты фармакологически неактивны.

T_1/2 составляет менее 3 ч и увеличивается при почечной недостаточности (3.5-32 ч). Более 95% выводится почками, 40-50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

При хронической почечной недостаточности кумулирует.

Всасывание

После п/к введения абсорбция соматропина составляет примерно 80%. C_max в плазме крови достигается через 3-6 ч.

Распределение

Проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки. V_d соматропина – 0.49-2.11 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках.

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет 3-5 ч. Выводится почками и через кишечник (в т.ч. 0.1% в неизмененном виде).

Следует иметь в виду, что применение каптоприла во II и III триместрах беременности может вызывать нарушения развития и гибель плода. При установленной беременности каптоприл следует немедленно отменить.

Каптоприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В настоящее время имеется ограниченный клинический опыт применения соматропина при беременности. Исследования соматропина на животных не выявили негативного влияния на плод, из чего, однако, не следует, что аналогичные результаты будут получены при применении препарата Растан у человека, поэтому применение препарата Растан при беременности противопоказано.

При нормальном протекании беременности уровень гипофизарного гормона роста заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе, поэтому необходимость заместительной терапии препаратом Растан в III триместре беременности представляется маловероятной.

Достоверные сведения о возможности проникновения соматропина в грудное молоко отсутствуют, однако, в любом случае, всасывание интактного белка из ЖКТ у ребенка крайне маловероятно. Тем не менее, при необходимости применения соматропина в период грудного вскармливания применять препарат следует с осторожностью.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Перед началом, а также регулярно в процессе лечения препаратом каптоприл следует контролировать функцию почек.

При хронической сердечной недостаточности препарат применяют при условии тщательного медицинского наблюдения.

С исключительной осторожностью назначают каптоприл пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани или системными васкулитами; больным, получающим иммунодепрессанты, особенно при наличии нарушений функции почек(риск развития серьезных инфекций, не поддающихся терапии антибиотиками). В таких случаях следует проводить контроль картины периферической крови до начала применения каптоприла, через каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и периодически - в последующий период лечения.

Препарат с осторожностью применяют на фоне лечения аллопуринолом или прокаинамидом, а также на фоне лечения иммунодепрессантами (в т.ч., азатиоприном, циклофосфамидом), особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания почек, поскольку повышается риск развития протеинурии. В таких случаях в течение первых 9 месяцев лечения каптоприлом следует ежемесячно контролировать количество белка в моче. Если уровень белка в моче превышает 1 г/сут, необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата. С осторожностью назначают каптоприл пациентам со стенозом почечных артерий, т.к. существует риск развития нарушений функции почек; в случае повышения уровня мочевины или креатинина в крови может потребоваться снижение дозы каптоприла или отмены препарата.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих каптоприл, следует избегать использование диализных мембран с высокой проницаемостью (в т.ч. AN69), т.к. это повышает риск развития анафилактоидных реакций.

Вероятность развития артериальной гипотензии в процессе лечения можно уменьшить, если за 4-7 дней до начала лечения каптоприлом прекратить применение диуретиков или существенно уменьшить их дозу.

В случае возникновения после приема каптоприла симптоматической артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами.

В случае выраженной артериальной гипотензии положительный эффект отмечается при в/в введении изотонического раствора хлорида натрия.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.5 мл в разведении 1:1000).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения каптоприлом необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения пациентов с недостаточностью гормона роста или с синдромом Шерешевского-Тернера.

Не следует превышать максимально рекомендованную суточную дозу (см. раздел "Режим дозирования").

Стимуляция продольного роста может проводиться у детей до закрытия эпифизарных зон роста.

Недостаточность гормона роста у взрослых сохраняется в течение всей жизни и нуждается в соответствующем лечении, однако в настоящее время результаты длительной терапии взрослых отсутствуют.

Синдром Шерешевского-Тернера

У пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином рекомендуется проводить мониторинг пропорционального роста верхних и нижних конечностей, и при выявлении усиленного роста дозу препарата необходимо снизить до нижней границы диапазона доз.

У девочек с синдромом Шерешевского- Тернера обычно имеется повышенный риск развития среднего отита, в связи с чем должно осуществляться наблюдение отоларингологом.

Хроническая почечная недостаточность

Нарушение роста у детей с ХПН должно быть точно установлено до начала лечения препаратом соматропина при помощи мониторинга роста на фоне оптимальной терапии ХПН в течение одного года. Во время терапии соматропином следует продолжать консервативное лечение ХПН традиционными лекарственными препаратами и, при необходимости, диализом. Во время трансплантации почки терапию соматропином следует прекратить.

Синдром Прадера-Вилли

Отмечались сообщения о летальных случаях у детей с СПВ с недостаточностью гормона роста, получавших терапию соматропином и имевших как минимум один из следующих факторов риска: ожирение тяжелой степени, дыхательную недостаточность в анамнезе, ночное апноэ или неидентифицированную инфекцию дыхательных путей. Возможным фактором риска может быть мужской пол пациента. Пациенты с СПВ при наличии одного или более из перечисленных факторов относятся к группе высокого риска при применении соматропина.

Перед назначением соматропина пациентам с недостаточностью гормона роста в сочетании с СПВ необходимо рассмотреть соотношение потенциального риска и пользы.

У пациентов с СПВ лечение соматропином должно быть обязательно сопряжено с ограниченной по калорийности диетой. Пациенты с СПВ должны активно следить за своей массой тела как перед применением соматропина, так и во время него.

Опухоли

Пациенты, имеющие в анамнезе злокачественные новообразования, должны быть тщательно обследованы на предмет их рецидива. В случае возникновения или рецидива злокачественного новообразования терапию соматропином следует прекратить.

Пациентам с недостаточностью гормона роста, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания. Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением соматропина опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

Сообщалось о развитии вторичных доброкачественных и злокачественных новообразований у пациентов с перенесенным в детском возрасте раком и получающих терапию соматропином.

Наиболее частым осложнением являлось развитие внутричерепных опухолей, в частности, менингиомы у пациентов, ранее получавших радиотерапию головы по поводу первичных новообразований. Однако о рецидивах первичных новообразований у этой категории пациентов не сообщалось.

Лейкемия

Сообщалось о развитии лейкемии у детей, получавших лечение соматропином. Взаимосвязь между возникновением лейкемии и терапией соматропином не установлена.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

В случае появления тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты, рекомендуется проведение фундоскопии для выявления возможного отека диска зрительного нерва. При подтверждении диагноза следует оценить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии и, при подтверждении диагноза, терапию соматропином следует прекратить.

В настоящее время нет четких указаний по схеме применения гормона роста у пациентов с корригированной внутричерепной гипертензией. Тем не менее, опыт клинического применения свидетельствует о том, что возобновление лечения соматропином во многих случаях не приводит к рецидиву внутричерепной гипертензии. Если применение соматропина было возобновлено, необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением симптомов внутричерепной гипертензии.

Эпифизеолиз

У пациентов с эндокринными нарушениями, включая недостаточность гормона роста, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения у ребенка появилась хромота.

Гипопитуитаризм

Пациенты с гипопитуитаризмом (недостаточностью нескольких гормонов гипофиза) в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находиться под строгим наблюдением.

Функция щитовидной железы

При лечении соматропином было выявлено усиленное преобразование тироксина (Т₄) в трийодтиронин (Т₃), что может служить причиной снижения концентрации Т₄ и повышения концентрации Т₃ в плазме крови. У здоровых добровольцев, как правило, концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови оставались в пределах нормы. Воздействие соматропина на концентрацию тиреоидных гормонов может иметь клиническую значимость у пациентов с центральным субклиническим гипотиреозом, у которых потенциально может развиться гипотиреоз. С другой стороны, у пациентов, получающих тироксин в качестве заместительной гормональной терапии, может развиться гипертиреоз. Исходя из этого, рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы после начала терапии соматропином, а также при каждом изменении его дозы. Отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Образование антител к соматропину

Возможно образование антител к соматропину. Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда пациент не отвечает на терапию.

Чувствительность к инсулину

Соматропин снижает чувствительность к инсулину, особенно в больших дозах у пациентов с высокой чувствительностью, что может вызвать развитие гипергликемии у пациентов с неадекватной секрецией инсулина.

Таким образом, могут быть обнаружены ранее не диагностированные нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет. У всех пациентов, получающих соматропин, необходим периодический мониторинг концентрации глюкозы, особенно у пациентов с высоким риском возникновения сахарного диабета: у пациентов с ожирением, синдромом Шерешевского-Тернера, семейным анамнезом сахарного диабета, при приеме ГКС или имевшемся ранее нарушении толерантности к глюкозе. В ходе лечения соматропином более тщательный мониторинг необходим пациентам с диагностированным сахарным диабетом 1 или 2 типа или с нарушением толерантности к глюкозе (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). У таких пациентов следует оценить необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов при назначении соматропина.

Сколиоз

У некоторых детей в период чрезмерно быстрого роста (особенно часто у детей с СПВ) может наблюдаться прогрессирование сколиоза. В течение всего периода лечения соматропином должен проводиться мониторинг для выявления признаков сколиоза. Однако имеющиеся данные говорят о том, что терапия соматропином не влияет на частоту или тяжесть развития сколиоза.

Панкреатит

По сравнению со взрослыми, у пациентов детского возраста, получающих терапию соматропином, может повышаться риск развития панкреатита. Несмотря на редкость данного осложнения, следует проявлять повышенное внимание к пациентам детского возраста с болями в животе.

Ожирение

У пациентов с ожирением более вероятно возникновение нежелательных явлений при введении доз, рассчитанных по массе тела.

Гиперэстрогения у женщин

Женщинам с гиперэстрогенией или женщинам, принимающим перорально эстрогены, может понадобиться назначение более высоких доз соматропина, чем мужчинам.

Пожилой возраст

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию соматропина и, следовательно, увеличивается вероятность развития побочных эффектов. Поэтому целесообразно применение меньшей начальной дозы и более медленное увеличение дозы препарата. Опыт лечения соматропином пациентов старше 60 лет отсутствует.

Ургентные состояния

Безопасность продолжения терапии соматропином у пациентов с тяжелыми заболеваниями, связанными с осложнениями после операций на открытом сердце или брюшной полости, множественных травм, связанных с несчастными случаями, а также пациентов с острой дыхательной недостаточностью, получающих заместительную терапию по зарегистрированным показаниям, у которых в процессе терапии появились упомянутые заболевания, не установлена. Поэтому соотношение потенциального риска и пользы продолжения терапии соматропином у пациентов в ургентном состоянии, должно быть тщательно оценено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Растан не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками или тиазидными диуретиками возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению антигипертензивного действия каптоприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска развития нарушений функции почек.

При одновременном применении со средствами для наркоза возможна тяжелая артериальная гипотензия.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна. Описаны случаи развития лейкопении, что может быть связано с аддитивным угнетением функции костного мозга.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития гематологических нарушений; описаны случаи развития тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона.

При одновременном применении алюминия гидроксида, магния гидроксида, магния карбоната уменьшается биодоступность каптоприла.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие каптоприла. Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при одновременном применении каптоприла с дигоксином. Риск развития лекарственного взаимодействия повышен у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с индометацином, ибупрофеном уменьшается антигипертензивное действие каптоприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).

При одновременном применении с инсулинами, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения толерантности к глюкозе.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с интерфероном альфа-2а или интерфероном бета описаны случаи развития тяжелой гранулоцитопении.

При переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении лития карбоната увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации.

При одновременном применении с миноксидилом, нитропруссидом натрия усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с орлистатом возможно уменьшение эффективности каптоприла, что может привести к повышению АД, гипертоническому кризу, описан случай кровоизлияния в мозг.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с перголидом возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с пробенецидом уменьшается почечный клиренс каптоприла.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с триметопримом возникает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с хлорпромазином возникает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с циклоспорином имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, олигурии.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

Пациентам с диагнозом сахарный диабет, получающим терапию соматропином, может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или других гипогликемических препаратов.

В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления эффекта стимулирования роста. У пациентов, получающих лечение соматропином, может быть обнаружена не диагностированная ранее вторичная надпочечниковая недостаточность, которая может потребовать проведения заместительной терапии ГКС. Кроме того, пациентам, получающим заместительную терапию ГКС по поводу ранее выявленного диагноза недостаточности коры надпочечников, может потребоваться увеличение поддерживающей дозы ГКС или дозы, необходимой при стрессе.

Соматропин способен увеличивать ферментативную активность изоферментов цитохрома Р450, что может вызывать снижение концентрации в плазме крови и эффективности лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A, таких как стероидные половые гормоны, ГКС, циклоспорины и некоторые противоэпилептические препараты. Клиническая значимость этого воздействия пока не определена.

На эффективность соматропина может оказывать влияние сопутствующая терапия другими гормональными препаратами, например гонадотропином, анаболическими стероидами, эстрогенами и гормонами щитовидной железы.

Несовместимость

Исследования на несовместимость не проводились, поэтому препарат Растан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, вплоть до коллапса, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Лечение: уложить больного с приподнятыми нижними конечностями; меры, направленные на восстановление АД (увеличение ОЦК, в т.ч. в/в вливание физиологического раствора), симптоматическая терапия. Возможно применение гемодиализа; перитонеальный диализ неэффективен.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы: острая передозировка может привести вначале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. При длительной передозировке могут отмечаться признаки и симптомы, характерные для избытка человеческого гормона роста - развитие акромегалии и/или гигантизм, а также развитие гипотиреоза, снижение уровня кортизола в сыворотке крови.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.