Карбамазепин и Фортум

• эпилепсия (монотерапия или в составе комплексной терапии): сложные и простые парциальные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее, а также генерализованные тонико-клонические припадки. Смешанные формы эпилептических припадков.
• острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или снижения выраженности клинических проявлений;
• в комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции;
• невралгия тройничного нерва (идиопатическая, при рассеянном склерозе), идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва;
• болевой синдром при диабетической невропатии;
• полиурия и полидипсия нейрогормональной природы при несахарном диабете.

• тяжелые инфекции, включая внутрибольничные (септицемия, бактериемия, перитонит, менингит, инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом, инфицированные ожоги);
• инфекции дыхательных путей и инфекции у больных муковисцидозом;
• инфекции ЛОР-органов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей и брюшной полости;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции, связанные с проведением диализа.

Профилактика инфекционных осложнений при операциях на предстательной железе (трансуретральная резекция).

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.

Эпилепсия. В тех случаях, когда это возможно, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых лекарственные средства не меняют или, при необходимости корректируют.

Для взрослых начальная доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно 400 мг 2-3 раза в день, максимально - 1.6-2 г/сут.).

Детям от 3 лет - в начальной дозе 20-60 мг/сут., постепенно повышая на 20-60 мг через день.

У детей старше 3 лет - в начальной дозе 100 мг/сут., дозу повышают постепенно, каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг в сут. (в несколько приемов): для 4-5 лет - 200-400 мг (в 1-2 приема), 6-10 лет - 400-600 мг (в 2-3 приема), для 11-15 лет - 600-1000 мг (в 2-3 приема).

При невралгии тройничного нерва в первый день назначают 200-400 мг/сут., постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут. вплоть до прекращения болей (в среднем 400-800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы.

При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза - 100 мг 2 раза в сут. в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут., при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза - 200-1200 мг/сут. в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза - 100 мг 2 раза в день.

Синдром алкогольной абстиненции: средняя доза - 200 мг 3 раза в день; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в день. В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции рекомендуется назначать в сочетании с седативно-снотворными лекарственными средствами (клометиазол, хлордиазепоксид).

Несахарный диабет: средняя доза для взрослых - 200 мг 2-3 раза в день. У детей доза должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Диабетическая невропатия, сопровождающаяся болями: средняя доза - 200 мг 2-4 раза в день. При профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов - 600 мг/сут. в 3-4 приема.

При острых маниакальных состояниях и аффективных (биполярных) расстройствах суточные дозы - 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу повышают быстро, при поддерживающей терапии аффективных расстройствах - постепенно (для улучшения переносимости).

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания, локализации, вида возбудителя и его чувствительности к препарату, возраста пациента и функции почек.

Препарат вводят в/в или глубоко в/м в область верхнего наружного квадранта большой ягодичной мышцы или в область латеральной части бедра. Раствор цефтазидима можно вводить непосредственно в вену или в трубку инфузионной системы.

Максимальная суточная доза составляет 6 г.

Взрослым назначают 1-6 г/сут в/в или в/м. Кратность введения - 2-3 раза/сут.

В большинстве случаев вводят по 1 г каждые 8 ч или по 2 г с интервалом 12 ч.

При тяжелом течении заболевания, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом, включая пациентов с нейтропенией, назначают по 2 г через каждые 8 ч или 12 ч или по 3 г каждые 12 ч.

При инфекциях мочевыводящих путей и инфекциях легкого течения рекомендуется вводить по 500 мг или 1 г каждые 12 ч.

Для лечения инфекционных осложнений при муковисцидозе, вызванных Pseudomonas, назначают по 100-150 мг/кг/сут в 3 приема.

При операциях на предстательной железе Фортум назначают в дозе 1 г во время вводной анестезии и вторую дозу вводят при удалении катетера.

Пациентам пожилого возраста, особенно старше 80 лет, Фортум рекомендуется назначать в дозе не более 3 г/сут.

Детям старше 2 мес препарат назначают в дозе 30-100 мг/кг/сут; кратность введения - 2-3 раза/сут.

Детям со сниженным иммунитетом, с муковисцидозом или менингитом назначают до 150 мг/кг/сут (максимально 6 г/сут) в 3 приема.

Новорожденным и младенцам в возрасте до 2 мес препарат назначают в дозе 25-60 мг/кг/сут в 2 приема.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется снижение дозы, т.к. цефтазидим выводится почками в неизмененном виде.

Начальная доза составляет 1 г. Поддерживающую дозу подбирают в зависимости от скорости гломерулярной фильтрации.

Поддерживающие дозы цефтазидима при почечной недостаточности представлены в таблице.

Пациентам с тяжелыми инфекциями можно увеличить поддерживающую дозу на 50% или увеличить частоту введения препарата. В этом случае следует контролировать уровень цефтазидима в сыворотке крови, сывороточная концентрация цефтазидима при этом не должна превышать 40 мг/л.

Для детей КК рассчитывается в соответствии с идеальной массой или площадью поверхности тела.

Гемодиализ

После каждого сеанса гемодиализа вводят поддерживающие дозы цефтазидима в соответствии с приведенной выше таблицей.

Перитонеальный диализ

Препарат вводят в дозе 500 мг каждые 24 ч.

Для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся в ОИТ на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта, и для пациентов, находящихся на высокоскоростной гемофильтрации, рекомендуемая доза составляет 1 г/сут ежедневно (в 1 или несколько введений).

Для пациентов, находящихся на гемофильтрации с низкой скоростью, препарат назначают в дозах, рекомендуемых при нарушении функции почек.

Рекомендуемые дозы для пациентов, находящихся на гемофильтрации с использованием вено-венозного шунта, представлены в таблице.

*Поддерживающую дозу назначают каждые 12 ч.

Дозы цефтазидима для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе при скорости 1 л/ч с использованием вено-венозного шунта, представлены в таблице.

*Поддерживающую дозу назначают каждые 12 ч

Дозы цефтазидима для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе при скорости 2 л/ч с использованием вено-венозного шунта, представлены в таблице.

*Поддерживающую дозу назначают каждые 12 ч

Правила приготовления раствора для инъекций

Фортум совместим с большинством растворов для в/в введения.

Фортум в форме порошка находится во флаконах под пониженным давлением. При растворении порошка выделяется углерода диоксид, и давление во флаконе повышается. В полученном готовом растворе препарата могут присутствовать небольшие пузырьки углерода диоксида, на это можно не обращать внимания.

*Добавление раствора проводят в 2 приема.

В зависимости от концентрации, вида растворителя и условий хранения, полученный раствор Фортума может иметь цвет от светло-желтого до темно-желтого. Если соблюдены правила разведения препарата, то его эффективность не зависит от оттенка.

Цефтазидим при концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими растворами: 0.9% р-р натрия хлорида; р-р Хартмана; 5% р-р декстрозы; 0.225% р-р натрия хлорида и 5% р-р декстрозы; 0.45% р-р натрия хлорида и 5% р-р декстрозы; 0.9% р-р натрия хлорида и 5% р-р декстрозы; 0.18% р-р натрия хлорида и 4% р-р декстрозы; 10% р-р декстрозы; декстран 40 для инъекций 10% в 0.9% р-ре натрия хлорида; декстран 40 для инъекций 10% в 5% р-ре декстрозы; декстран 70 для инъекций 6% в 0.9% растворе натрия хлорида; декстран 70 для инъекций 6% в 5% р-ре декстрозы.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен 0.5% или 1% раствором лидокаина гидрохлорида.

Если цефтазидим в концентрации 4 мг/мл смешивают со следующими растворами, оба компонента сохраняют активность: гидрокортизон (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в 0.9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре декстрозы; клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в 0.9% р-ре натрия хлорида; гепарин 10 МЕ/мл или 50 МЕ/мл в 0.9% р-ре натрия хлорида; калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в 0.9% р-ре натрия хлорида.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды д/и) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Приготовление раствора для в/м или в/в болюсного введения

1. Иглу шприца ввести во флакон через резиновую пробку и добавить через нее рекомендуемое количество растворителя.
2. Вынуть иглу шприца и встряхивать флакон, чтобы получился прозрачный раствор.
3. Перевернуть флакон. При полностью вставленном в шприц поршне проколоть иглой резиновую пробку флакона и продвинуть ее во флакон так, чтобы она полностью находилась в растворе. Набрать весь раствор в шприц. Раствор в шприце может содержать небольшие пузырьки углерода диоксида.

Приготовление раствора для в/в инфузий (флаконы, содержащие 1 г или 2 г препарата)

1. Ввести иглу шприца во флакон через резиновую пробку и добавить через нее 10 мл растворителя.
2. Вынуть иглу шприца и встряхивать флакон, чтобы получился прозрачный раствор.
3. Вставить иглу для выхода газа в крышку флакона, чтобы снизить внутреннее давление во флаконе.
4. Не убирая иглу для выхода газа, добавить во флакон оставшееся количество растворителя. Вынуть из крышки флакона обе иглы (иглу для выхода газа и иглу шприца); встряхнуть флакон и установить его для проведения инфузии.

Для обеспечения стерильности важно не вводить во флакон иглу для выхода газа до тех пор, пока порошок не растворится.

• AV-блокада;
• угнетение костномозгового кроветворения в анамнезе;
• печеночные порфирии;
• одновременный прием ингибиторов МАО и в течение 2-х недель после их отмены;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты).

С осторожностью применять при: низком уровне лейкоцитов или тромбоцитов; смешанных формах эпилептических приступов, включающих абсанс; в пожилом возрасте; при сердечной, печеночной или почечной недостаточности; повышенном внутриглазном давлении; гипонатриемии разведения; гипотиреозе; гиперплазии предстательной железы; беременности (повышенный риск развития нарушений внутриутробного развития, включая пороки развития).

• повышенная чувствительность к цефтазидиму и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам.

С осторожностью назначают при почечной недостаточности, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. в анамнезе и при НЯК), при беременности, в период лактации, новорожденным, в комбинации с "петлевыми" диуретиками и аминогликозидами.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, чувство усталости, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, тремор, мышечная дистония, тики, нистагм, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, хореоатетоидные расстройства, периферическая нейропатия, парестезии, парез, нарушения вкуса, злокачественный нейролептический синдром.

Нарушения со стороны психики: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, анорексия, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, дезориентация, усиление психоза.

Со стороны кожи и ее придатков: аллергический дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосенсибилизации, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос. Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом препарата остается неясной.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей ГГТ, ЩФ, трансаминаз; гепатит (холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа), желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор, боли в животе, глоссит, стоматит, панкреатит.

Реакции повышенной чувствительности: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфоаденопатией, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут вовлекаться и другие органы (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Асептический менингит с миоклонусом и эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение АД, брадикардия, аритмия, AV-блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, ухудшение течения ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся галактореей, гинекомастией; снижение концентрации трийодтиронина и тироксина, повышение концентрации тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение концентрации кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, альбуминурия, гематурия, олигурия, азотемия, учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции, нарушения сперматогенеза.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит; расстройства слуха.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгии, мышечные боли, мышечная слабость, судороги.

Со стороны дыхательной системы: реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Изменение результатов лабораторных исследований: гипогаммаглобулинемия.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, кандидоз ротовой полости и глотки, транзиторное повышение активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ и ЩФ; очень редко - желтуха.

Как и при применении других цефалоспоринов, колит может быть вызван Clostridium difficile и проявляться как псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, лимфоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений; чаще у пациентов с почечной недостаточностью - неврологические нарушения, включающие тремор, миоклонию, судороги, энцефалопатию, кому.

Со стороны мочевыделительной системы: транзиторное повышение уровня мочевины, азота мочевины и/или креатинина в крови, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, лихорадка, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, снижение АД, экссудативная многоформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: флебит или тромбофлебит при в/в введении; боль, жжение, уплотнение в месте инъекции при в/м введении.

Прочие: кандидозный вагинит, ложноположительная прямая реакция Кумбса.

Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциал зависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и т.о. уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са2+-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата. Корректирует эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно.

Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма). При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Эффективен для облегчения нейрогенной боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч. При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром противомикробного действия (включая штаммы возбудителей, резистентные к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов). Устойчив к действию большинства β-лактамаз.

В исследованиях in vitro было показано, что цефтазидим активен в отношении грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas pseudomallei), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Providencia spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Micrococcus spp., Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mitis, Streptococcus spp. (исключая Streptococcus faecalis); анаэробных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringers, Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (многие штаммы Bacteroides fragilis являются резистентными).

Цефтазидим не активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков, Streptococcus faecalis и многих других Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Campylobacter spp., Clostridium difficile.

Абсорбция - медленная, но достаточно полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема C_max в плазме крови достигается через 12 ч.

Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются через 1-2 недели. Среди пациентов наблюдаются существенные индивидуальные различия значения равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне. Связь с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация в грудном молоке составляет 25-60 % от таковой в плазме. Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и малоактивного - 9-гидрокси-метил-10 карбамоилакридан. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является изофермент цитохрома Р450 3А4. Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме. Биотрансформация карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксид гидролазы. Другой путь метаболизма карбамазепина - образование различных моногидроксилированных производных, а также N -глюкуронидов.

T_1/2 после разового приема составляет в среднем около 36 ч (колеблется от 25 до 65 ч), после повторного приема - 16-24 ч. У пациентов, получающих дополнительно другие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты печени, в среднем 9-10 ч. Выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов с мочой (примерно 70%) и калом (примерно 30%). Около 2% выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина и 1% в виде карбамазепин-10,11- эпоксида.

У детей вследствие более быстрого выведения карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела по сравнению с взрослыми.

Нет данных о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста.

Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет.

Всасывание

После в/м введения препарата в дозах 500 мг и 1 г C_max в плазме крови достигаются быстро и составляют 18 мг/л и 37 мг/л соответственно. Через 5 мин после в/в болюсного введения препарата в дозе 500 мг, 1 г или 2 г плазменные концентрации цефтазидима составляют 46 мг/л, 87 мг/л и 170 мг/л соответственно.

Распределение

После в/в или в/м введения терапевтические концентрации активного вещества в плазме крови сохраняются в течение 8-12 ч. Связывание с белками плазмы составляет 10%.

Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим легко проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При отсутствии воспалительного процесса в менингеальных оболочках цефтазидим плохо проникает через ГЭБ, концентрация препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) низкая. При менингите в СМЖ достигаются терапевтические концентрации цефтазидима, составляющие 4-20 мг/л и выше.

Метаболизм

Цефтазидим не метаболизируется в организме.

Выведение

T_1/2 около 2 ч. Цефтазидим выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации. Приблизительно 80-90% дозы выделяется с мочой в течение 24 ч. Менее 1% препарата выводится с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушениях функции почек скорость выведения цефтазидима снижается.

При гемодиализе T_1/2 составляет 3-5 ч.

У новорожденных T_1/2 в 3-4 раза больше, чем у взрослых.

При наступлении беременности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития.

Карбамазепин, как и все др. противоэпилептические лекарственные средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida), гипоспадию. Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.

Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фортум следует применять с осторожностью в первые месяцы беременности.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата матери в период грудного вскармливания.

Не получено данных, подтверждающих эмбриотоксическое или тератогенное действие цефтазидима.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.

Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

При развитии аллергической реакции на цефтазидим препарат следует немедленно отменить. При развитии реакций гиперчувствительности может быть показано применение адреналина (эпинефрина), гидрокортизона, антигистаминных препаратов и проведение других экстренных мероприятий.

При одновременном приеме цефалоспоринов в высокой дозе с нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды и диуретики (фуросемид), необходимо контролировать функцию почек. Однако нет данных, что цефтазидим в терапевтических дозах нарушает функцию почек.

Поскольку цефтазидим выводится почками, у пациентов с почечной недостаточностью дозу препарата следует уменьшить в соответствии со степенью нарушения функции почек.

Длительное применение антибиотиков широкого спектра действия, в т.ч. и Фортума, может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, Candida, Enterococcus spp.), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии. При лечении необходимо постоянно оценивать состояние больного.

При лечении Фортумом у некоторых первоначально чувствительных штаммов Enterobacter spp. и Serratia spp. может развиваться резистентность. Поэтому если необходимо, то при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, следует периодически проводить исследование на чувствительность к антибиотикам.

Цефтазидим не влияет на результаты ферментативных методов определения глюкозы в моче, но может в небольшой степени влиять на результаты тестов с восстановлением меди (Бенедикта, Фелинга, Клинитест).

Цефтазидим не влияет на результаты определения креатинина щелочно-пикратным методом.

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме. Совместное применение индукторов изофермента CYP 3 A 4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и к возможному снижению его концентрации в плазме. Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP 3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP 3A4, возможна индукция метаболизма и снижение их концентрации в плазме.

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме:

декстропропоксифен, ибупрофен, даназол, макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин, стирипентол, вигабатрин, азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол), лоратадин, терфенадин, локсапин, оланзапин, кветиапин, изониазид, ингибиторы вирусной протеазы для терапии ВИЧ-инфекции (например, ритонавир), ацетазоламид, верапамил, дилтиазем, омепразол, оксибутинин, дантролен, тиклопидин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), возможно - циметидин, дезипрамин, примидон, вальпроевая кислота.

Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме:

фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин, фосфенитоин, примидон, прогабид, теофиллин, аминофиллин, изотретиноин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин; растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный и, хотя данные противоречивы, возможно, также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид.

Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии:

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты следующих препаратов: метадон, парацетамол, антипирин, трамадол, доксициклин, пероральные анти коагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол), бупропион, циталопрам, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид, итраконазол, празиквантел, иматиниб, клозапин, галоперидол,бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир), алпразолам; мидазолам, теофиллин, блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (например, фелодипин), дигоксин, пероральные контрацептивные средства (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), глюкокортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, эверолимус, левотироксин натрия, эстрогены и/или прогестерон.

Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в редких случаях).

Комбинации, которые следует принимать во внимание:

Возможно усиление гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в случае одновременного применения с карбамазепином.

В случае совместного назначения с леветирацетамом, возможно усиление токсического действия карбамазепина.

Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.

Совместный прием с грейпфрутовым соком может повысить уровень карбамазепина в плазме.

Одновременное введение цефтазидима в высоких дозах и нефротоксических препаратов может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате этого повышается риск нефротоксического действия.

Бактериостатические антибиотики (в т.ч. хлорамфеникол) снижают действие бета-лактамных антибиотиков.

Фармацевтическое взаимодействие

Фортум совместим с большинством растворов для в/в введения.

Однако цефтазидим менее стабилен в растворе бикарбоната натрия, поэтому его не рекомендуется применять в качестве растворителя.

Фортум фармацевтически несовместим с аминогликозидами, гепарином, ванкомицином, хлорамфениколом. Хлорамфеникол действует как антагонист цефтазидима и других цефалоспоринов.

При добавлении ванкомицина к раствору цефтазидима отмечается выпадение осадка, поэтому рекомендуется промывать инфузионную систему между введениями этих двух препаратов.

Симптомы:

• ЦНС: угнетение функций центральной нервной системы вплоть до комы, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, ощущение «тумана» перед глазами, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия сменяющаяся на гипорефлексию, судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз;
• дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких;
• сердечно-сосудистая система: тахикардия, снижение или повышение АД, нарушение проводимости сердца с расширением комплекса QRS , остановка сердца;
• пищеварительная система: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки;
• мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости, гипонатриемия разведения;
• лабораторные показатели: метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК, гипонатриемия.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2-3 сут и повторному появлению симптомов интоксикации), госпитализация, симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах.

Симптомы: неврологические нарушения (в т.ч. энцефалопатия, судороги, кома).

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Концентрация цефтазидима в сыворотке крови может быть снижена при проведении гемодиализа или перитонеального диализа.