Карбоплатин и Лонгидаза

Рак яичника (первичное лечение в составе комбинированной химиотерапии и вторичное - паллиатив на поздних стадиях); герминогенные опухоли мужчин и женщин; злокачественные опухоли головы и шеи; рак легкого; рак шейки и тела матки; переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Взрослым и подросткам старше 12 лет в виде монотерапии и в составе комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани (в т.ч. на фоне воспалительного процесса).

В урологии:

• хронический простатит;
• интерстициальный цистит;
• стриктуры уретры и мочеточников;
• болезнь Пейрони;
• начальная стадия доброкачественной гиперплазии предстательной железы;
• профилактика образования рубцов и стриктур после оперативных вмешательств на уретре, мочевом пузыре, мочеточниках.

В гинекологии:

• профилактика и лечение спаечного процесса в малом тазу при хронических воспалительных заболеваниях внутренних половых органов;
• профилактика и лечение спаечного процесса в малом тазу после гинекологических манипуляций (в т.ч. искусственных абортов, перенесенных ранее оперативных вмешательств на органах малого таза);
• внутриматочные синехии;
• трубно-перитонеальное бесплодие;
• хронический эндомиометрит.

В дерматовенерологии:

• ограниченная склеродермия;
• профилактика фиброзных осложнений инфекций, передающихся половым путем.

В хирургии:

• профилактика и лечение спаечного процесса после оперативных вмешательств на органах брюшной полости;
• длительно незаживающие раны.

В пульмонологии и фтизиатрии:

• пневмофиброз;
• сидероз;
• туберкулез (кавернозно-фиброзный, инфильтративный, туберкулема);
• интерстициальная пневмония;
• фиброзирующий альвеолит;
• плеврит.

Для увеличения биодоступности антибактериальной терапии в урологии, гинекологии, дерматовенерологии, хирургии и пульмонологии.

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой. Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых режимах:

• 300-400 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 мин или в виде 24-часовой инфузии;
• 100 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 мин ежедневно в течение 5 дней.

Введение карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм³ крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм³ крови. Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина может корригироваться следующим образом:

• Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе ( ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.
• Больным старше 65 лет может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.
• Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм³ соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.
• Больным с нарушенной функцией почек (КК менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина снижают следующим образом:

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и развития миелосупрессии.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в мг можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени ( AUC в мг/мл × мин):

Общая Доза (мг) = AUC x (СГФ + 25)

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Лонгидаза применяется п/к, в/м, наружно.

Способы применения выбираются врачом в зависимости от диагноза, тяжести и клинического течения заболевания.

Приготовление раствора

1. Для п/к или в/м введения содержимое флакона препарата Лонгидаза 3000 ME растворяют в 1.0-2.0 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина). В случае непереносимости прокаина (новокаина) препарат Лонгидаза растворяют в том же объеме раствора натрия хлорида 0.9% для инъекций или воды для инъекций.

Для п/к или в/м введения содержимое флакона препарата Лонгидаза 1500 ME растворяют в 1.0-2.0 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина). В случае непереносимости прокаина (новокаина) препарат Лонгидаза растворяют в том же объеме раствора натрия хлорида 0.9% для инъекций или воды для инъекций.

Для п/к или в/м введения препарата Лонгидаза в дозе 4500 ME содержимое флакона препарата Лонгидаза 3000 ME растворяют в 1.0-2.0 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина), содержимое флакона препарата Лонгидаза 1500 ME растворяют в 1.0-2.0 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина). Оба полученных раствора поочередно набирают в шприц объемом не менее 5 мл.

2. При применении с помощью фотофореза для лечения ониходистрофии содержимое флакона препарата Лонгидаза 3000 ME разводят в 0.5 мл дистиллированной воды, растворяют в течение 3-4 мин, наносят по 1 капле (около 300 ME препарата Лонгидаза ) на дистальные фаланги пальцев.

3. Для проведения фотофореза или ультрафонофореза при лечении вульгарных угрей 1 флакон препарата Лонгидаза 3000 ME разводится в 2-5 мл геля для ультразвукового воздействия (Медиагель-Т) и наносится на очаг поражения.

4. Для введения препарата с помощью ультразвука при лечении контрактур содержимое флакона с Лонгидазой 3000 ME растворяют в 1.0 мл физиологического раствора, смешивают с 5-7 г вазелина и наносят на область рубца.

5. При применении с целью повышения биодоступности содержимое флакона препарата Лонгидаза 3000 ME растворяют в 2.0 мл, а с дозировкой 1500 ME в 1.0 мл раствора хлорида натрия 0.9% для инъекций.

Растворитель во флакон необходимо вводить медленно, выдержать 2-3 мин, осторожно перемешать, не встряхивая, чтобы не вспенить белок. Приготовленный раствор для парентерального введения хранению не подлежит.

Не вводить в/в.

Рекомендуемые схемы профилактики и лечения

Для профилактики спаечной болезни и грубого рубцевания после оперативных вмешательств на органах брюшной полости и малого таза - в/м в дозе 3000 ME 1 раз в 3 дня курсом 5 инъекций. При необходимости применение препарата Лонгидаза может быть продолжено общим курсом до 10 инъекций при введении 1 раз в 5 дней.

В гинекологии

• для лечения спаечного процесса в малом тазу при воспалительных заболеваниях внутренних половых органов - в/м по 3000 ME 1 раз в 3-5 дней, курсом 10-15 инъекций;
• для лечения трубно-перитонеального бесплодия - в/м по 3000 ME, общим курсом до 15 инъекций (первые 5 инъекций 1 раз в 3 дня, далее 1 раз в 5 дней).

В урологии

• для лечения хронического простатита - в/м по 3000 ME 1 раз в 5 дней, курсом 10-15 инъекций;
• для лечения интерстициального цистита - в/м по 3000 ME 1 раз в 5 дней, курсом до 10 инъекций.

В хирургии

• для лечения спаечной болезни после оперативных вмешательств на органах брюшной полости - в/м в дозе 3000 ME 1 раз в 3-5 дней курсом от 10 до 15 инъекций;
• для лечения длительно незаживающих ран - в/м в дозе 3000 ME 1 раз в 5 дней, курсом 5-10 инъекций.

В дерматовенерологии, косметологии

• для лечения ограниченной склеродермии - в/м по 3000-4500 ME 1 раз в 3-5 дней, курсом до 20 инъекций. Дозу и курс подбирают индивидуально в зависимости от клинического течения, стадии, локализации заболевания и индивидуальных особенностей пациента;
• для лечения неинфекционной ониходистрофии наносят по 1 капле приготовленного раствора (примерно 300 ME препарата Лонгидаза ) на область проекции заднего ногтевого валика, без временного интервала осуществляется воздействие низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением с частотой следования импульсов 80-1500 Гц, длительностью импульса 110-160 нс, при импульсной мощности 4-6 Вт/импульс. Фотофорез проводят по контактно-стабильной методике, по 1 мин на поле, общее время воздействия до 10 мин при изолированном поражении ногтей кистей рук или стоп и до 20 мин при сочетанном поражении ногтей кистей рук или стоп. Курс 15 процедур, ежедневно;
• для лечения келоидных, гипертрофических и формирующихся рубцов после пиодермии, ожогов, операций, травм - виутрирубцовое или п/к вблизи места поражения введение 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций в дозе 3000-4500 ME. Объем разведения препарата Лонгидаза выбирается врачом в зависимости от количества точек введения. При необходимости курс может быть продолжен по схеме 1 раз в 5 дней до 25 инъекций. В зависимости от площади поражения кожи, давности образования рубца возможно чередование п/к и в/м введения 1 раз в 5 дней в дозе 3000 ME, курсом до 20 инъекций;
• для лечения вульгарных угрей II-IV стадии с рубцовой деформацией (постакне) - в/м, 2 инъекции в неделю, в дозе 3000 ME, курсом до 10 инъекций.

Препарат Лонгидаза может вводиться с помощью процедуры фотофореза или ультрафонофореза в дозе 3000 ME, ежедневно, 5 дней в неделю - 3 недели, 15 сеансов на курс. Приготовленный раствор наносится на область поражения и без временного интервала осуществляется воздействие низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения с частотой следования импульсов 80-1500 Гц или ультразвуком с частотой 880 кГц -1 МГц в непрерывном или импульсном режиме. При локализации очага поражения на лице интенсивность ультразвукового воздействия составляет 0.2-0.4 Вт/см². В зависимости от площади воздействия используется малый излучатель - 1 см², средний - 2 см² или большой - 4 см². Методика воздействия контактная лабильная.

Общая площадь воздействия не должна превышать 50 см². Общее время воздействия 5 мин.

В пульмонологии и фтизиатрии

• для лечения пневмосклероза - в/м по 3000 ME 1 раз в 5 дней курсом 10 инъекций;
• для лечения фиброзирующего альвеолита - в/м в дозе 3000 ME 1 раз в 5 дней курсом 15 инъекций, далее поддерживающая терапия 1 раз в 10 дней, общим курсом до 25 введений;
• для лечения туберкулеза - в/м в дозе 3000 ME 1 раз в 5 дней, курсом до 25 инъекций. В зависимости от клинической картины и тяжести течения заболевания возможна длительная терапия (от 6 месяцев до 1 года в дозе 3000 ME 1 раз в 10 дней);

В ревматологии

• для лечения контрактуры суставов, в т.ч. контрактуры Дюпюитрена и сгибательных тендогенных контрактур кисти - п/к в область контрактуры в дозе 3000 ME 1 раз/сут, ежедневно в течение 5 дней с дальнейшим перерывом на 2 дня, курсом до 15 инъекций. Повторный курс через 1.5 месяца.

При развитии местных реакций на инъекционное введение препарат Лонгидаза может вводиться методом фонофореза на область контрактуры, через день, 3 раза в неделю, курсом до 12 процедур. Приготовленный раствор наносят на область рубца, воздействуют ультразвуковым датчиком по лабильной методике при интенсивности ультразвука 0.2 Вт/см², в непрерывном режиме, продолжительность процедуры 10 мин. Повторный курс через 1.5 месяца.

• для лечения артрозов, анкилозирующего спондилоартрита - п/к вблизи места поражения в дозе 3000 ME 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций; при необходимости лечение может быть продолжено инъекциями 1 раз в 5 дней. Длительность поддерживающей терапии выбирается врачом в зависимости от тяжести заболевания;
• для лечения гематом - п/к вблизи места поражения в дозе 3000 ME 1 раз в 3 дня, курсом до 5 инъекций;

Для увеличения биодоступности

Препарат Лонгидаза вводят п/к или в/м в дозе 1500 ME до или на фоне применения основного лекарственного препарата (антибиотика, анестетика и других).

Повышенная чувствительность к карбоплатину и препаратам, содержащим платину; выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

С осторожностью: при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушениях слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); при предшествующей терапии нефротоксическими препаратами, например, цисплатином; в поствакцинальном периоде.

• острые инфекционные заболевания без сочетанного применения противомикробных средств;
• легочное кровотечение и кровохарканье;
• свежее кровоизлияние в стекловидное тело;
• злокачественные новообразования;
• острая почечная недостаточность;
• возраст до 18 лет (результаты клинических исследований отсутствуют);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к бовгиалуронидаза азоксимер и другим компонентам препарата.

При введении препарата с помощью физиотерапевтических процедур

• повышенная чувствительность к лазерному излучению и ультразвуковому воздействию;
• фотодерматит;
• прием стероидных гормональных препаратов;
• воспалительный процесс в области суставов;
• соматические заболевания, при которых противопоказано проведение физиотерапевтических процедур.

С осторожностью назначают препарат при хронической почечной недостаточности (применяют не чаще 1 раза в неделю).

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы Карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: в первые 6-12 ч после приема препарата существует вероятность появления тошноты и/или рвоты (от легкой до умеренной), продолжающейся до 24 ч или дольше. Риск рвотного эффекта может быть снижен при проведении профилактической терапии противорвотными средствами, непрерывной в/в инфузии карбоплатина в течение 24 ч или дробного введения дозы в течение 5 дней подряд. В ряде случаев могут наблюдаться и другие виды нежелательных воздействий на желудочно-кишечный тракт, такие как воспаление слизистой оболочки рта, диарея, запоры и абдоминальные боли.

Со стороны ЦИС и периферической нервной системы: существует вероятность возникновения периферических невропатий, в основном в форме парестезии и снижения глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет при длительном или предшествующем лечении цисплатином. Возможно также появление симптомов нарушения функции ЦНС. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны органа слуха: ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и ухудшения слуха.

Со стороны органа зрения: существует вероятность временного ухудшения или полной потери зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет), а также другие нарушения зрительной функции. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. У пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами Карбоплатина, наблюдалась корковая слепота.

Со стороны почек: может наблюдаться легкое и временное повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови. Острые поражения почек наблюдаются редко. Риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина (снижение КК) повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином.

Со стороны печени: может наблюдаться легкое и, как правило, временное повышение концентраций ACT, билирубина и ЩФ в сыворотке крови. У пациентов, подвергавшихся лечению высокими дозами Карбоплатина с аутологической трансплантацией костного мозга, наблюдались значительные нарушения функции печени.

Со стороны электролитного баланса: возможны гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и/или гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия и анафилактические реакции. Эти реакции могут проявляться уже через несколько минут после введения карбоплатина. В редких случаях может наблюдаться эксфолиативный дерматит.

Прочие побочные эффекты: изменения вкуса, алопеция, астения, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитический-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - покраснение кожи, зуд и отек в месте введения/нанесения препарата. Все местные реакции проходят самостоятельно через 48-72 ч.

Общие расстройства и состояния в месте введения: часто - болезненность в месте введения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, в т.ч. немедленного типа.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - возможно повышение температуры тела.

Если отмечаются какие-либо побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину.

Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Бовгиалуронидаза азоксимер представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина. Бовгиалуронидаза азоксимер обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат) – "цементирующее" вещество соединительной ткани. В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцово-измененных участков, устраняются контрактуры и спайки, увеличивается подвижность суставов. Эффект наиболее выражен в начальных стадиях патологического процесса.

Клинический эффект бовгиалуронидаза азоксимер значительно выше, чем эффект нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. Ферментативная активность бовгиалуронидаза азоксимер сохраняется при нагревании до 37°С в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. В бовгиалуронидаза азоксимер сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.

Бовгиалуронидаза азоксимер способна связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа – активаторы свободно-радикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена, и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Политропные свойства бовгиалуронидаза азоксимер реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза.

Бовгиалуронидаза азоксимер регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкин-1 и ФНОα), способен ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Указанные свойства позволяют применять бовгиалуронидаза азоксимер во время или после хирургического лечения с целью профилактики грубого рубцевания и спаечного процесса. Применение бовгиалуронидаза азоксимер в терапевтических дозах во время или после оперативного лечения не вызывает ухудшение течения послеоперационного периода или прогрессирования инфекционного процесса; не замедляет восстановления костной ткани.

Бовгиалуронидаза азоксимер при совместном п/к или в/м введении увеличивает всасывание препаратов, ускоряет обезболивание при введении местных анестетиков.

Бовгиалуронидаза азоксимер относится к практически нетоксическим соединениям, не нарушает нормального функционирования иммунной системы, не оказывает влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, на пре- и постнатальное развитие потомства, не обладает мутагенным и канцерогенным действием. Экспериментально доказано, что в бовгиалуронидаза азоксимер снижены раздражающие и аллергизирующие свойства фермента гиалуронидаза. В терапевтических дозах бовгиалуронидаза азоксимер хорошо переносится пациентами.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч концентрация в плазме общей платины и свободной (поддающейся ультрафильтрации) платины снижается в соответствии с двухфазной моделью кинетики первого порядка. Начальный T_1/2 свободной платины составляет около 1-2 ч, а терминальный T_1/2 равен 3-6 ч; общая платина характеризуется сходным начальным T_1/2, но терминальный T_1/2 у нее более продолжительный (около 24 ч). При повторных введениях дозы в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме не отмечается. Через 24 ч после введения дозы более 85% платины в плазме находится в связанном с белками состоянии.

Карбоплатин выводится преимущественно почками, и около 30% введенной дозы выводится в неизмененном виде. У пациентов с КК, равным 60 мл/мин или более, приблизительно 65% и 70% от введенной дозы выводится соответственно в течение 12 и 24 ч после введения. Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцах, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Всасывание и распределение

При парентеральном введении бовгиалуронидаза азоксимер быстро всасывается в системный кровоток и достигает C_max в крови через 20-25 мин. Характеризуется высокой скоростью распределения, период полураспределения составляет около 0.5 ч. Проникает во все органы и ткани (в т.ч. через ГЭБ и гематоофтальмический барьер).

Кажущийся V_d - 0.43 л/кг. Конъюгация не снижает высокой биодоступности фермента - биодоступность не менее 90%.

Метаболизм и выведение

В организме гиалуронидаза подвергается гидролизу, а носитель метаболизируется до низкомолекулярных соединений (олигомеров), которые выводятся преимущественно через почки в две фазы. В течение первых суток через почки выводится 45-50%, через кишечник - не более 3%. Далее скорость выведения замедляется, к 4-5 суткам препарат выводится полностью. T_1/2 при в/м введении - 36 ч, при п/к введении - около 45 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания (клинический опыт применения отсутствует).

Противопоказано применение у детей (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

С осторожностью следует применять при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с асцитом или экссудативным плевритом, в поствакцинальном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Т.к. карбоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы карбоплатина или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При наличии сопутствующего асцита или экссудативного плеврита повышается токсичность карбоплатина.

Последующие дозы карбоплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока содержание тромбоцитов не достигнет 100 тыс./мкл, а нейтрофилов - 2 тыс./мкл.

У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема карбоплатина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения средства, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или других травм; следует избегать приема этанола и АСК.

Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении.

При повышении температуры тела или появлении озноба, кашля или охриплости голоса, болей в нижней части спины или боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания следует немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении карбоплатина у больных могут возникнуть периферическая нейропатия, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При развитии аллергической реакции пациенту следует прекратить применение препарата Лонгидаза и обратиться к врачу.

При необходимости прекращения приема препарата Лонгидаза отмену можно осуществлять сразу, без постепенного уменьшения дозы.

В случае пропуска введения очередной дозы препарата последующее его применение следует проводить в обычном режиме, как указано в данной инструкции или рекомендовано врачом. Пациент не должен вводить удвоенную дозу с целью компенсации пропущенных доз.

Не следует применять препарат при наличии визуальных признаков его непригодности (дефект упаковки, изменение цвета порошка).

Не следует вводить препарат Лонгидаза в зону острого инфекционного воспаления из-за опасности распространения локализованной инфекции.

В случае лечения заболеваний, сопровождающихся тяжелым хроническим продуктивным процессом в соединительной ткани, после стандартного курса рекомендуется длительная поддерживающая терапия препаратом Лонгидаза 3000 ME с перерывами между инъекциями в 10-14 дней.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Лонгидаза не влияет на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов и других нефротоксичных препаратов.

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения карбоплатином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и других факторов).

Препарат Лонгидаза можно комбинировать с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми препаратами, бронхолитиками.

При назначении в комбинации с другими лекарственными средствами (антибиотики, местные анестетики, диуретики) следует учитывать возможность увеличения биодоступности и усиления их действия.

При совместном применении с большими дозами салицилатов, кортизона, АКТГ, эстрогенов или антигистаминных препаратов может быть снижена ферментативная активность препарата Лонгидаза .

Не следует применять препарат Лонгидаза одновременно с препаратами, содержащими фуросемид, бензодиазепины, фенитоин.

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина не существует. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Симптомы передозировки могут проявляться ознобом, повышением температуры, головокружением, снижением АД.

Лечение: введение препарата прекращают и назначают симптоматическую терапию.