Карведигамма и Медивитан

• артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• ИБС: стабильная стенокардия.

• комбинированный дефицит витаминов - пиридоксина цианокобаламина и фолиевой кислоты, в случае, если не удается восполнить дефицит алиментарным путем.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии - начальная доза составляет 6.25-12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем по 25 мг 1 раз/сут. При недостаточности гипотензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделенная на 2 приема).

При стенокардии - начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангиального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 100 мг/сут, разделенные на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально, под строгим контролем врача. Начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель, затем (при хорошей переносимости) эту дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/суте, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг/сут; у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза 75-100 мг/сут. Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

Препарат вводится внутримышечно или внутривенно. Внутримышечно рекомендуется вводить глубоко и медленно; необходимо чередовать места введения инъекций.

Содержимое ампул (раствор I и раствор II) необходимо последовательно набрать в шприц и смешать непосредственно перед применением.

Применение препарата в преднаполненных двухкамерных шприцах требует предварительной подготовки.

Инструкция по подготовке шприца к применению:

1. Вставить рукоять поршня в отверстие поршня в задней части шприцевой колбы, завернуть до упора.

2. Снять предохранительный колпачок с носика шприцевой колбы и надеть иглу.

3. Держа шприц в вертикальном положении иглой вверх, медленно давить на поршень до разрушения мембраны между камерами. Встряхнуть шприц для того, чтобы смешать растворы. Препарат следует вводить сразу после смешения растворов.

Вводить одну дозу препарата (5 мл) внутримышечно или внутривенно 2 раза в неделю, курс лечения - 4 недели (всего 8 инъекций).

При нарушенном кишечном всасывании, одну дозу препарата рекомендуется вводить внутримышечно с интервалом в 4 недели.

В промежутке между инъекциями рекомендуется ежедневно принимать фолиевую кислоту перорально.

• острая и хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• AV-блокада II-III ст.;
• выраженная брадикардия (менее 50 уд. /мин);
• синдром слабости синусного узла;
• кардиогенный шок;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 85 мм рт. ст.);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью стенокардия Принцметала, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, депрессия, миастения, псориаз, почечная недостаточность, AV-блокада I степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия.

• повышенная чувствительность компонентам препарата;
• кожные воспалительные реакции в месте инъекций;
• мегалобластная анемия;
• тромбоз и тромбоэмболия;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения (эффект первой дозы) и при увеличении дозы возможны эпизоды чрезмерного снижения АД (обычно эти явления проходит сами по себе и состояние пациента стабилизируется без специальной коррекции); при дальнейшем применении карведилола также возможна брадикардия; реже наблюдаются нарушения периферического кровотока, приступы стенокардии, AV-блокада, эпизоды перемежающейся хромоты; в отдельных случаях - усиление проявлений сердечной недостаточности.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны слабость, утомляемость, головная боль; в отдельных случаях - нарушения сна, психическая депрессия, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: повышение тонуса и моторики кишечника; в отдельных случаях - изменение активности трансаминаз в плазме крови.

Аллергические реакции: редко - аллергическая экзантема, зуд.

Дерматологические реакции: крапивница, реакции, напоминающие плоский лишай, появление псориатических бляшек или обострение существовавшего ранее псориатического процесса.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - заложенность носа.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме препарата, приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (>1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Очень редко (<0,01%): аллергические реакции (кожные реакции в виде зуда, крапивницы), повышенное потоотделение, тахикардия, возможно появление угревой сыпи, затрудненного дыхания, ангионевротического отека, анафилактического шока.

В случаях очень быстрого введения препарата могут возникнуть системные нежелательные реакции (головокружение, головная боль, аритмия, судороги), они также могут явиться результатом передозировки.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Карведилол оказывает сочетанное неселективное бета₁, бета₂ и альфа₁-адреноблокирующее действие. Препарат не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца может снижаться АД, сердечный выброс и урежаться ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систем) посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы крови. Блокируя α-адренорецепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление. Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных артериальной гипертензией - снижение АД: у больных ИБС - противоишемическое и антиангинальное действие; у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения - благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

Препарат содержит комплекс витаминов группы В, которые принимают участие в процессе кроветворения, необходимы для нормального функционирования нервной и других тканей, органов и систем организма.

Входящие в состав витамины: пиридоксин (В₆), цианокобаламин (В₁₂) и фолиевая кислота (В₉) регулируют белковый, углеводный и жировой обмен, способствуют их нормализации, улучшают функцию двигательных, чувствительных и вегетативных нервов.

Пиридоксин (витамин В₆) поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) в организме (преимущественно в печени) превращается в метилхобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин - ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований, а следовательно, дезоксирибонуклеиновые (ДНК) и рибонуклеиновые (РНК) кислоты. При недостаточности витамина в данной реакции его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевопотребные реакции метаболизма. 5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА - важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В₁₂ приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани и эпителия, а также к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов.

Фолиевая кислота (витамин В₉) в организме человека не синтезируется; поступает с пищей и продуцируется нормальной микрофлорой кишечника. Является предшественником тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в качестве кофактора ферментных систем, осуществляющих перенос одноуглеродных фрагментов (в виде метила, метилена, формила или метениловых групп) в целом ряде реакций обмена нуклеотидов и аминокислот. Играет важную роль в регуляции процессов пролиферации, дифференциации и созревании клеток, в том числе при эритропоэзе и эмбриогенезе.

Карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Обладает высокой липофильностью. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч. T_1/2 составляет 6-10 ч. Связывается с белками плазмы крови на 95-99%. Биодоступность препарата 24-28%. Прием пищи не влияет на биодоступность. Метаболизируется в печени с образованием ряда активных метаболитов - 60-75% адсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием. Выведение препарата из организма происходит через ЖКТ.

При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются.

У больных с нарушением функции печени системная биодоступность карведилола увеличивается за счет снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень. При серьезных нарушениях функции печени карведилол противопоказан.

Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с трудным молоком.

Цианокобаламин

В крови цианокобаламин связывается с транскобаламинами I и II, которые транспортируют его в ткани. Депонируется преимущественно в печени. Связь с белками плазмы - 90%. Максимальная концентрация в плазме крови после подкожного и внутримышечного введения достигается через 1 ч.

Из печени выводится с желчью в кишечник и снова всасывается в кровь. Выводится при нормальной функции почек - 7-10% почками, около 50% - кишечником. От 50 до 90% цианокобаламина, введенного внутримышечно или внутривенно в дозировке от 0,1 до 1 мг, выводятся почками в течение 48 ч.

Проникает через плацентарный барьер в грудное молоко.

Фолиевая кислота

После введения 1,5 мг фолиевой кислоты внутримышечно, концентрация мононатриевой соли в плазме крови достигает максимума в течение первого часа Последующее снижение концентрации происходит очень, быстро, вследствие чего исходный уровень достигается по истечении 12 ч. Максимальная концентрация в плазме крови 80-87% после внутримышечного введения достигается примерно через 1 ч. Интенсивно связывается с белками плазмы. Депонируется и метаболизируется в печени с образованием тетрагидрофолиевой кислоты. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов.

Проникает через гематоэнцефалический барьер, в плаценту и в грудное молоко.

Пиридоксин

Пиридоксин метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Период полувыведения - 15-20 дней. Выводится почками (при внутривенном введении - с желчью 2%), а также в ходе гемодиализа.

Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком.

Карведилол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Хотя нет прямых указаний на эмбрио- или фетотоксическое действие карведилола, известно, что он проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Блокада α- и β-адренорецепторов у плода или новорожденного может индуцировать перинатальный или неонатальный дистресс-синдром, проявляющийся брадикардией, угнетением дыхания, гипотермией и гипогликемией.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется применение препарата в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата в эти периоды.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Терапия должна проводиться дтительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости снижение дозы препарата должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

В начале герапии Карведигаммой или при повышении дозы препарата у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. Необходима коррекция дозы препарата.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. При этом не следует увеличивать дозу Карведигаммы. рекомендовано назначение больших доз диуретиков вплоть до стабилизации состояния больного.

Рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении Карведигаммы и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), а также - с антиаритмическими средствами I класса.

Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, артериальной гипотентией и хронической сердечной недостаточностью.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Карведигаммой.

Карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у больных инеулиннезависимым сахарным диабетом.

В период лечения избегать употребления этанола.

Больным с фехромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение слезоотделения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется управлять автомобилем в начале терапии и при увеличении дозы карведилола. Следует воздержаться от других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Следует иметь в виду, что антибиотики могут искажать (давать заниженные результаты) результаты анализа концентрации фолиевой кислоты в плазме крови и эритроцитов.

5 мл готового к применению препарата Медивитан содержит - 23 мг (менее 1 ммоль) натрия (минимальное содержание). Это следует учитывать при необходимости соблюдения диеты с ограниченным содержанием соли (при хронической сердечной недостаточности, при нарушениях функции почек).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

При одновременном применении с карведилолом антиаритмических средств, средств для наркоза, антигипертензивных препаратов, антиангинальных препаратов, других бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) существует риск нежелательного лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 теоретически возможно усиление действия карведилола.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP2D6 системы возможно уменьшение действия карведилола.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом для в/в введения возможно развитие тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с дигоксином возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови и повышение риска развития выраженной брадикардии и нарушений AV-проводимости.

При одновременном применении инсулина, пероральных гипогликемических препаратов возможно повышение риска развития гипогликемии.

При одновременном применении с клонидином возможны выраженная брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения проводимости. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих карведилол, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении с резерпином, ингибиторами МАО возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении с рифампицином уменьшаются AUC и C_max карведилола в плазме крови.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

При одновременном применении с циметидином увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином возможно повышение (от небольшой до умеренной) концентрации циклоспорина в плазме крови.

При одновременном применении с производными эрготамина возможно ухудшение периферического кровообращения.

Цианокобаламнн фармацевтически несовместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), тиамином, рибофлафином.

Пиридоксин усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

При одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание фолиевой кислоты уменьшается.

Анальгетики (длительная терапия), противосудорожные препараты (в том числе фенитоин и карбамазепин), эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Применение фолиевой кислоты может снизить концентрацию в плазме крови фенобарбитала, фенитоина или примидона и вызвать эпилептический припадок.

Антациды, колестирамин, сульфонамиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Препарат Медивитан не следует принимать в сочетании с метотрексатом, пириметамином, триамтереном, триметопримом, поскольку они действуют в качестве антагонистов фолиевой кислоты, ингибируя тетрагидрофолатредуктазу.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), брадикардия (менее 50 уд./мин). Возможно возникновение одышки вследствие бронхоспазма и рвоты. В тяжелых случаях возможны кардиогенный шок. нарушение дыхания, спутанность сознания, нарушение проводимости, остановка сердца.

Лечение: необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненноважных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Лечение - симптоматическое. Целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин), адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).

Симптомы: усиление симптомов побочного действия препарата.

Лечение: симптоматическая терапия.