Карведилол и Сультофай

• артериальная гипертензия: эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами медленных кальциевых каналов или диуретиками);
• ИБС (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда);
• хроническая сердечная недостаточность: лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональные классы в соответствии с Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов /NYHA/) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 1 раз/сут. Возможно постепенное увеличение дозы с интервалом не менее 2 недель.

При недостаточности гипотензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (можно разделить дозу на 2 приема).

ИБС: стабильная стенокардия

Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

У пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу следует подбирать индивидуально, под тщательным медицинским контролем.

Карведилол можно применять в качестве дополнения к стандартной терапии, однако он также может применяться у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ или у пациентов, которые не получают препараты наперстянки, гидралазин или нитраты. Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ следует подбирать до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3.125 мг (1/2 таб. препарата Карведилол Зенитива 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, далее – до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится пациентом.

Рекомендуемая максимальная доза составляет 25 мг 2 раза/сут для всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью тяжелой степени, а также для пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела <85 кг.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела >85 кг рекомендуемая максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

В начале лечения или при повышении дозы возможно преходящее усиление симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и/или получающих большие дозы диуретиков. Как правило, отменять лечение не нужно, однако дозу препарата увеличивать не следует. После начала применения или повышения дозы карведилола за состоянием пациента должен наблюдать врач/кардиолог. Перед каждым увеличением дозы следует провести обследование для выявления возможного усиления симптомов сердечной недостаточности или чрезмерной вазодилатации (включая определение показателей функции почек, массы тела, АД, частоты и ритма сердечных сокращений). При прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков; в такой ситуации дозу карведилола не следует повышать до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. При возникновении брадикардии или в случае удлинения времени AV-проведения, в первую очередь необходимо контролировать дозу дигоксина. В некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы карведилола или временная отмена лечения. Однако даже в таких случаях зачастую можно успешно продолжить титрование дозы карведилола.

Во время титрования дозы следует проводить регулярный мониторинг почечной функции, показателей количества тромбоцитов и гликемии (при наличии сахарного диабета 1 или 2 типа). После проведения титрования дозы частоту мониторинга можно уменьшить.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Карведилол не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести может потребоваться коррекция дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью дозу карведилола следует подбирать индивидуально, однако, исходя из фармакокинетических параметров, коррекции дозы, как правило, не требуется.

Прекращение лечения

Лечение карведилолом не следует прекращать внезапно, особенно у пациентов, страдающих ИБС. Лечение следует прекращать постепенно, в течение 7-10 дней, например, уменьшая суточную дозу препарата вдвое каждые 3 дня.

Препарат предназначен только для п/к введения.

Препарат вводят 1 раз/сут, в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Препарат следует вводить в область бедра, плеча или живота. Следует постоянно менять места инъекций в пределах одной и той же анатомической области, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии.

Дозу препарата устанавливают в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы плазмы натощак.

Максимальная суточная доза препарата составляет 50 ЕД инсулина деглудек и 1.8 мг лираглутида.

При добавлении препарата к пероральным гипогликемическим препаратам рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 ЕД инсулина деглудек и 0.36 мг лираглутида.

При переводе с терапии агонистом рецепторов ГПП-1 рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

При переводе с терапии базальным инсулином рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

Во время перевода и в последующие недели рекомендуется тщательный контроль гликемии.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин). Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Препарат можно применять у пациентов пожилого возраста. Необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• СССУ (включая синоаурикулярную блокаду);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• тяжелые формы бронхиальной астмы или бронхоспазм (в анамнезе);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при отягощенном аллергологическом анамнезе, ХОБЛ, депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени; воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез; возраст до 18 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к инсулину деглудек, лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II ФК по классификации NYHA, заболеваниями щитовидной железы, а также у пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10000 назначений (0.01%).

Частота некоторых нежелательных эффектов, таких как головокружение, артериальная гипотензия, брадикардия и зрительное нарушение (чаще развиваются у пациентов с ХСН) пропорциональна размеру дозы. При развитии серьезных нежелательных эффектов лечение препаратом следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение гликемического контроля. Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения), депрессия; редко - изменения настроения/мышления, нарушение сна, парестезии, потеря сознания.

Со стороны органа зрения: часто - раздражение глаз, уменьшение слезоотделения (что следует учитывать при использовании контактных линз); очень редко - нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия; редко - нарушение сердечной проводимости, усугубление течения стенокардии, ухудшение клинической картины сердечной недостаточности (особенно при увеличении доты), выраженное снижение АД, ощущение сердцебиения, обморок, похолодание рук и ног, задержка жидкости, гиперволемия, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей); очень редко - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), окклюзионные нарушения периферического кровообращения, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм и одышка у предрасположенных пациентов, заложенность носа; очень редко - чиханье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - рвота, снижение аппетита, метеоризм, запор; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз - АЛТ, ACT и ГГТ.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания, случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены препарата; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, отеки.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миастения, боли в мышцах, костях, позвоночнике.

Прочие: часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), общая слабость; нечасто - реакция повышенной чувствительности (кожный зуд, сыпь, крапивница); очень редко - "приливы" крови к коже лица, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие в начале лечения), депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), AV-блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение углеводного обмена.

Прочие: очень часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость); часто - нарушения зрения; редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

В программе клинических исследований препарата не было продемонстрировано увеличения частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами препарата: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии препаратом.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота; нечасто - отрыжка, метеоризм, холелитиаз, холецистит; частота неизвестна - панкреатит (включая некротизирующий панкреатит).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, приобретенная липодистрофия.

Прочие: часто - реакции в месте введения; нечасто - увеличение ЧСС; частота неизвестна - периферические отеки (вызванные введением инсулина).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза препарата превышает необходимую. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже к летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отек лица) были отмечены при применении препарата. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отеки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

У получавших препарат пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны ЖКТ, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, отрыжку, метеоризм и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления могут возникать более часто во время начала терапии препаратом и обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

Ферменты поджелудочной железы

Применение препарата связано с повышением активности ферментов поджелудочной железы, липазы и амилазы, в среднем на 43% и 18% соответственно, относительно исходного значения. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Реакции в месте введения

У получавших препарат пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (в т.ч. гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Эти реакции, как правило, были легкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.

Липодистрофия

В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правила смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.

Увеличение ЧСС

В клинических исследованиях при применении препарата было отмечено увеличение ЧСС по сравнению с исходной в среднем на 2-3 уд./мин. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения ЧСС.

Карведилол - блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротекторный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя β-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает ОПСС.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

У больных артериальной гипертензией карведилол снижает АД за счет сочетанной блокады α₁- и β-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. ЧСС несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в т.ч. в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

У больных ИБС карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС). Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведенных методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после п/к введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью. Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при п/к введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению Т_1/2 препарата из плазмы крови. Действие лираглутида осуществляется за счет специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Препарат обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Препарат улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном.

Препарат улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, как показано в гомеостатической модели оценки функции β-клеток поджелудочной железы (НОМА-β).

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р, выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25%: 30% для R-формы и 15% для S-формы. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. V_d составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, а S-стереоизомер - в основном с помощью изофермента CYP2D9 и в меньшей степеци с помощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19.

Минимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера.

R-стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У "медленных" метаболизаторов изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

Т_1/2 карведилола составляет около 6 ч, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, СКФ не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, Т_1/2 и С_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно. Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

У пациентов с ХСН клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов в возрасте до 18 лет в настоящее время ограничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень глпкозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

В целом, фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении препарата клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения комбинированного препарата и инсулина деглудек отдельно, в то время как C_max была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения комбинированного препарата и лираглутида отдельно, в то время как С_max была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза препарата и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе препарата во всем диапазоне доз.

C_ss инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения. Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99% и >98% соответственно).

Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (<9% и <5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Т_1/2 инсулина деглудек составляет примерно 25 ч, лираглутида - примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами. Нарушение функции почек не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами. Нарушение функции печени не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Данные, полученные в исследованиях на животных, являются недостаточными для определения влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может приводить к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких).

Достаточного опыта применения препарата Карведилол Зентива у беременных нет. Препарат противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении карведилола с грудным молоком отсутствуют, поэтому, если применение препарата Карведилол Зентива необходимо в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата в период беременности противопоказано. При наступлении беременности терапию препаратом необходимо прекратить.

В связи с недостаточным опытом применения препарата во время беременности, женщинам, способным к деторождению, следует прекратить лечение препаратом, если они планируют беременность.

Неизвестно, выделяются ли лираглутид или инсулин деглудек с грудным молоком у женщин. У крыс инсулин деглудек проникает в грудное молоко; концентрация препарата в грудном молоке была ниже, чем в плазме крови. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. В связи с отсутствием опыта применения препарат противопоказан во время грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятного влияния инсулина деглудек на фертильность. За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния лираглутида на фертильность.

У пациентов пожилого возраста с ИБС рекомендуемая начальная доза препарата в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Карведилол Зентива может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Карведилол Зентива до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Карведилол Зентива или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата.

Карведилол Зенитва с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

При применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД <100 мм рт. ст.), ИБС и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических средств, препарат Карведилол Зенитва следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск.

При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Карведилол Зентива в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата Карведилол Зентива необходимо тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

С осторожностью Карведилол Зентива назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку препарат может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение препарата может сопровождаться колебаниями гликемии.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зенитва у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Как и другие бета-адреноблокаторы, препарат Карведилол Зентива может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности усиления отрицательных эффектов препарата Карведилол Зентива и средств для общей анестезии.

Препарат Карведилол Зентива может вызывать брадикардию, при ЧСС <55 уд./мин дозу препарата следует уменьшить.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности в анамнезе или проходящих курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Пациентам с указаниями в анамнезе на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов Карведилол Зентива следует назначать только после тщательной оценки соотношения возможной пользы и риска.

У пациентов, одновременно принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов (например, верапамил или дилтиазем), а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно проводить мониторинг ЭКГ и АД.

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя препарат Карведилол Зентива обладает как бета-, так и альфа адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому препарат с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта применения препарата Карведилол Зентива у таких пациентов нет. Несмотря на то, что альфа-адреноблокирующие свойства препарата Карведилол Зентива могут предотвратить подобную симптоматику, назначать препарат в таких случаях следует с осторожностью.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Лечение препаратом Карведилол Зентива проводится длительно. Терапию не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ИБС.

При необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить врача-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Карведилол Зентива.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с депрессией, метаболическим ацидозом и злокачественной миастенией (myasthenia gravis).

Карведилол Зентива содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы и недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать препарат.

Карведилол Зентива содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. В связи с возможностью развития таких побочных реакций, как головокружение и утомляемость, способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами может быть нарушена. Особенно это следует учитывать в начале лечения, после увеличения дозы, при смене препаратов, а также при употреблении алкоголя.

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза препарата. К гипогликемии могут привести пропуск приема пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путем снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы препарата. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например, при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чем они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех препаратов, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект комбинированного препарата может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к развитию кетоацидотической комы. В случае прекращения терапии препаратом следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом, вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжелой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинированным препаратом. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Интенсификация терапии инсулином (компонент препарата) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Введение препарата может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы препарата для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия препаратом может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек, антител, перекрестно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности препарата.

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента препарата. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим препарат у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Опыт применения препарата у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение препарата у таких пациентов противопоказано.

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в т.ч. лираглутид. Пациенты, получающие комбинированный препарат, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и должны соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости всегда проверять этикетку на шприц-ручке перед инъекцией во избежание случайного введения другого инъекционного препарата для лечения диабета вместо препарата.

Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QT_c. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1.8 мг не приводил к удлинению интервала QT_c. Что касается инсулина деглудек, не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QT_c по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством или выполнения подобных работ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р. Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Дигоксин

При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Циклоспорин

В двух исследованиях при назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение концентрации циклоспорина. Оказалось, что вследствие ингибирования активности гликопротеина Р в кишечнике, карведилол увеличивает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Рифампицин

В исследовании с участием здоровых добровольцев рифампицин снижал плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, приводя к снижению всасывания карведилола в кишечнике и снижению его антигипертензивного действия.

Амиодарон

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

Флуоксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R (+) на 77%. Однако, разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с бета-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости. Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.

Клонидин

Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)

При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с БМКК типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Антигипертензивные средства

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, альфа₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

НПВП

Совместный прием НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы препарата.

Потребность в препарате уменьшают гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в препарате увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, ГКС, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в препарате.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные препараты могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект препарата.

Лираглутид показал очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с другими действующими веществами в отношении метаболизма в системе цитохрома Р450 (CYP) и связывания с белками плазмы.

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов.

Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии комбинированным препаратом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО.

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после применения однократной дозы 1000 мг. С_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана Т_max увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида С_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Т_max увеличена с 1 ч до 3 ч.

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, в то время как медиана Т_max не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Однократное введение дигоксина в дозе 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16% и уменьшению С_max на 31%. Медиана времени до достижения С_max была увеличена с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы дигоксина не требуется.

Однократный прием лизиноприла в дозе 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. Медиана Т_max лизиноприла была увеличена с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы лизиноприла не требуется.

После однократного применения перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13% соответственно. Т_max обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Вещества, добавленные к комбинированному препарату, могут вызвать разрушение действующих веществ. Препарат нельзя добавлять в инфузионные растворы и смешивать с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

• уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);
• при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;
• для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;
• симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на лечение.

Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения. При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в. При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния больного.