КардиАСК и Опсамит

• первичная профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (в т.ч. сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст) и повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия (включая подозрение на развитие острого инфаркта миокарда);
• стабильная стенокардия;
• профилактика ишемического инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящими нарушениями мозгового кровообращения);
• профилактика тромбоэмболий после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (в т.ч. аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• профилактика тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства).

Легочная артериальная гипертензия II-III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов:

• с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;
• с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;
• с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно перед едой. Таблетки следует запивать большим количеством жидкости.

КардиАСК предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

С целью первичной профилактики острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска назначают по 50-100 мг/сут.

С целью профилактики повторного инфаркта миокарда, при стабильной и нестабильной стенокардии - по 50-100 мг/сут.

При нестабильной стенокардии (при подозрении на развитие острого инфаркта миокарда) назначают по 50-100 мг/сут.

С целью профилактики ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения - по 50-100 мг/сут.

Для профилактики тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах - по 50-100 мг/сут.

Для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей назначают по 50-100 мг/сут.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Препарат Опсамит применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, не предназначена для разламывания, поэтому ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Опсамит необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата Опсамит , ее нужно принять как можно быстрее и затем продолжить регулярный прием препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно 2 таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако Опсамит следует применять с осторожностью у пациентов старше 75 лет в связи с ограниченным опытом применения в данной возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применении препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) отсутствуют. Опсамит не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применение препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют. Применение препарата Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано.

Безопасность и эффективность препарата Опсамит у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. Имеются ограниченные данные о применении препарата Опсамит у детей старше 12 лет. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП;
• геморрагический диатез;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• I и III триместры беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и вспомогательным компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим НПВП.

С осторожностью:

• подагра, гиперурикемия, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты (следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;
• нарушение функции печени (ниже класса В по шкале Чайлд-Пью);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
• бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в т.ч. к препаратам группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• II триместр беременности;
• предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительные, например, экстракция зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

• повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч., и при необходимости диализа;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения);
• редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученные из сои).

С осторожностью:

• анемия тяжелой степени перед началом лечения препаратом Опсамит ;
• у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Аллергические реакции: часто - крапивница, отек Квинке; иногда - анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; иногда - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко - перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ, стриктуры, колит, синдром раздраженного кишечника.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость; редко - анемия; очень редко - гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: иногда - головокружение, сонливость; часто - головная боль, бессонница; редко - шум в ушах, кровоизлияние в мозг.

Безопасность применения препарата Опсамит оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14.0%), головная боль (13.6%) и анемия (13.2%). Большинство НЛР были от легкой до средней степени тяжести.

НЛР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе МеdDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота не установлена (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Общие реакции: очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.

* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов эндотелина-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7.0% пациентов, получавших Опсамит , и у 4.4% - в группе плацебо.

**Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов эндотелина-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21.9% и 20.5% случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11.8% и 6.8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13.4%-16.1% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6.2%-4.5% случаев в группе плацебо.

Отклонения лабораторных показателей

Печеночные трансаминазы: частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3.4% у пациентов с ЛАГ, принимавших Опсамит , и у 4.5% - в группе плацебо. Повышение активности >5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших Опсамит , и у 2% - в группе плацебо.

Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г%. Снижение гемоглобина ниже 100 г% наблюдалось у 8.7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3.4% пациентов - в группе плацебо.

Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Опсамит , наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0.7×10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты: лечение препаратом Опсамит сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17×10⁹/л, а в группе плацебо - на 11×10⁹/л.

НПВП, антиагрегант. В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимая инактивация ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана A₂ и подавляется агрегация тромбоцитов.

Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. В высоких дозах АСК также оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

Антиагрегантный эффект развивается даже после применения препарата в малых дозах и сохраняется в течение 7 сут после однократного приема.

Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТ_аи ЕТ_в). Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055- 302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] 1 раз/сут). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет), 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31% пациентов, ЛАГ ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами - у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3% пациентов - лекарства и токсины, у 1% пациентов - ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения препаратом Опсамит по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97.5% ДИ: 3-41; р=0.0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97.5% ДИ: 5-69) и на 12 метров - у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97.5% ДИ: 8-33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом Опсамит в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения препаратом Опсамит легочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36.5%, а сердечный индекс повысился на 0.58 л/мин/м², в сравнении с плацебо.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0.3-2 ч.

Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

В отличие от других салицилатов, при многократном применении препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

Метаболизм

АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронид салициловой кислоты и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче.

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч (при применении АСК в низких дозах) до 15 ч (при применении препарата в высоких дозах в качестве анальгезирующего средства).

Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1.3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание

После приема внутрь препарат всасывается из ЖКТ, а C_max мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - T_1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся V_d составляет 50 л и 40 л соответственно.

Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТЕ2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч., с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) повышалась в 1.3 и 1.6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6% соответственно, а его активного метаболита - на 20%, 25% и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Применение салицилатов в высоких дозах в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца). Назначение салицилатов в I триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только после тщательной оценки риска для плода и пользы для матери, предпочтительно в дозах не выше 150 мг/сут и в течение непродолжительного времени.

В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) вызывают ослабление родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах выделяются с грудным молоком. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении препарата или назначении его в высокой дозе кормление грудью следует немедленно прекратить.

Данные по применению препарата Опсамит при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение препарата Опсамит при беременности противопоказано.

Лечение препаратом Опсамит женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Опсамит и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом Опсамит рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Нс установлено, выделяется ли мацитентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата Опсамит в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Применять с осторожностью во избежание риска обострения хронических заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций (например, кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты.

Ацетилсалициловая кислота может вызвать кровотечения различной степени выраженности во время и после хирургических вмешательств.

За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Если риск развития кровотечения значительный, прием ацетилсалициловой кислоты должен быть временно прекращен.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

Прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения.

Прием ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах оказывает гипогликемический эффект, что необходимо иметь в виду при назначении ее пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин.

При сочетанном применении системных ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены системных ГКС возможна передозировка салицилатов.

Не рекомендуется сочетание ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: при одновременном применении с ибупрофеном отмечается уменьшение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Превышение дозы ацетилсалициловой кислоты более рекомендуемых терапевтических доз сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

При длительном применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии необходима осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с этанолом повышен риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Функция печени

Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов эндотелина-1. Не следует начинать терапию препаратом Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности печеночных ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом Опсамит . Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности печеночных трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата Опсамит необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Опсамит можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности печеночных трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов эндотелина-1, лечение препаратом Опсамит может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Опсамит . Применение препарата Опсамит не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Опсамит и периодически - в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь легких

Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приема препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функция ночек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин ≤КК<50 мл/мин) и тяжелой (КК<30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Опсамит . В связи с этим необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет препарат Опсамит следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛР на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).

При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении блокаторов кальциевых каналов, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с ГКС повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении других НПВС повышается риск развития побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

При одновременном применении с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При одновременном применении снижается эффективность урикозурических средств (в т.ч. пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжелого эзофагита.

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приеме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение С_max салицилата в плазме крови и AUC.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

При одновременном применении кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении метопролол может повышать С_max салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжелых побочных реакций со стороны почек.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ.

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза/сут, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза/сут, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг/сут, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Опсамит при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы: мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 сут) может быть результатом длительного применения препарата в токсических дозах в рамках неправильного терапевтического применения препарата (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного применения препарата в высоких дозах и проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появиться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-основного состояния, симптомы которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза.

Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами, зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено, главным образом, на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия; нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия); нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма сердца, снижение АД, угнетение сердечной деятельности); нарушения водно-электролитного баланса (дегидратация); нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией; нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз); шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения; гематологические нарушения (от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия); неврологические нарушения (токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги)).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированное отделение для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, проведение симптоматической терапии.

Симптомы: наиболее часто при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, тошнота и рвота.

Лечение: может потребоваться проведение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.