Кардикет и Онбрез Бризхалер

Для приема внутрь: длительное лечение ИБС (профилактика приступов стенокардии); вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняющейся стенокардии (в составе комбинированной терапии); длительное лечение тяжелой хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ).

Для впрыскивания в полость рта: купирование приступов стенокардии; профилактика приступов стенокардии (в т.ч. перед физической или эмоциональной нагрузкой); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Для в/в введения: стенокардия (нестабильная и вазоспастическая); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Применяют внутрь, в/в, для впрыскивании в полость рта. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая доза составляет 150 мкг 1 раз/сут. Ингаляция в дозе 300 мкг 1 раз/сут может обеспечить дополнительный клинический эффект у некоторых пациентов, например, у больных с тяжелой формой ХОБЛ.

Максимальная доза: 300 мкг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома (для в/в введения).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности); аортальный и/или митральный стеноз легкой и умеренной степени; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания; пожилой возраст (для впрыскивания в полость рта).

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность, лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к индакатеролу.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение; при впрыскивании в полость рта - заторможенность (особенно в начале лечения), ишемия мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечасто - "парадоксальное" усиления приступов стенокардии; коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком); частота неизвестна - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - жжение языка (при впрыскивании в полость рта); нечасто - тошнота, рвота; очень редко - изжога; частота неизвестна - сухость слизистой оболочки полости рта (при впрыскивании в полость рта).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные аллергические реакции (в том числе сыпь), "приливы" крови к коже лица; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: часто - астения, развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз изосорбида динитрата.

Длительное применение изосорбида динитрата может вызывать преходящую гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС - может приводить к гипоксии миокарда).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - синусит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле, ринорея, ощущение раздражения в глотке; нечасто - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм, боль в костях; нечасто - миалгии.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ИБС; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту.

Нарушения метаболизма: часто - гипергликемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения: часто - периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная); нечасто - дискомфорт в области грудной клетки.

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладких мышц. Под влиянием изосорбида динитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие изосорбида динитрата связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также с непосредственным коронарорасширяющим действием. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением.

Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов β₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем β₃-адренорецепторы.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ₁) на протяжении 24 ч.

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ₁, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах β₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных.

Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста β₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2-4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развития тахифилаксии к бронходилатирующему действию. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции в течение суток (утром или вечером).

При приеме внутрь после всасывания из ЖКТ изосорбид динитрат подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается через 1 ч. При буккальном применении изосорбид динитрат быстро всасывается, C_max активного вещества в плазме достигается через 5-6 мин.

Метаболизируется с образованием активного метаболита изосорбида-5-мононитрата, T_1/2 которого составляет 5 ч, а также изосорбида-2-мононитрата с T_1/2 2.5 ч.

T_1/2 изосорбида динитрата, в зависимости от применяемой лекарственной формы, варьирует от 20 мин до 4 ч. Выводится почками и через кишечник.

После однократной или повторных ингаляций среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 мкг до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола - около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и в кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. C_ss достигается через 12-15 дней применения препарата. При ингаляции индакатерола 1 раз/сут (в дозах от 75 мкг до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции индакатерола на 1-й и 14 или 15-й дни (AUC_0-24) составляет от 2.9 до 3.8.

После в/в введения V_d индакатерола составлял 2.361-2.557 л, что указывает на значительное распределение. Связывание с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94.1-95.3% и 95.1-96.2% соответственно.

При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC_0-24, связанной с препаратом. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают гидроксилированный индакатерол и фенольный О-глюкуронид индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты. УДФ-глюкуронозил трансфераза (UGT1A1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp), однако обладает низким аффинитетом.

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса).

При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы): в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).

В ходе терапии изосорбида динитратом необходим контроль показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности изосорбида динитрат следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за пациентом.

В/в введение изосорбида динитрата следует проводить только в стационарных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от вида и тяжести заболевания, дополнительно к обычному обследованию (симптомы, АД, ЧСС, диурез), проводят инвазивные процедуры для определения гемодинамических параметров.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения изосорбида динитратом не рекомендуется водить транспортные средства и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Не применять для купирования острого бронхоспазма.

С осторожностью следует применять у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (ИБС, острый инфаркт миокарда, аритмии, артериальная гипертензия), с судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, а также у больных, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие агонистов β₂-адренорецепторов.

Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Как и любая другая ингаляционная терапия, применение индакатерола может приводить к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни пациента. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма лечение индакатеролом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

При применении индакатерола у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови.

При одновременном применении с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида динитрата.

При одновременном применении антигипертензивных средств, периферических вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антипсихотических средств (нейролептиков), трициклических антидепрессантов, ингибиторов ФДЭ, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с симпатомиметическими средствами возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно повышение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

При одновременном применении с норэпинефрином уменьшается терапевтическое действие норэпинефрина.

При одновременном применении изосорбида динитрата и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (в т.ч. силденафил, тадалафил, варденафил) возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда.

Одновременное применение изосорбида динитрата со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом может вызвать развитие артериальной гипотензии.

При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, возможно усиление этого эффекта. С осторожностью применять у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой тахикардии.

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не следует применять одновременно с другими агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия или с лекарственными средствами, в состав которых входят агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия.

Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами β₂-адренорецепторов.

Поскольку блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов β₂-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами β₂-адренорецепторов (включая глазные капли).

Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1.4-2-кратному повышению AUC и 1.5-кратному повышению C_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1.4 - 1.6 раз и C_max в 1.2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1.4-кратное повышение AUC и C_max, соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако С_max оставалось неизменным.

Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при терапевтических дозах.