Кардикет и Протиокомб

Для приема внутрь: длительное лечение ИБС (профилактика приступов стенокардии); вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняющейся стенокардии (в составе комбинированной терапии); длительное лечение тяжелой хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ).

Для впрыскивания в полость рта: купирование приступов стенокардии; профилактика приступов стенокардии (в т.ч. перед физической или эмоциональной нагрузкой); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Для в/в введения: стенокардия (нестабильная и вазоспастическая); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

• лекарственно-устойчивый туберкулез с умеренной устойчивостью МБТ (изониазид - до 10, рифампицин - до 40, этамбутол - до 2 мкг/мл);
• остро прогрессирующее течение туберкулеза;
• туберкулез с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Применяют внутрь, в/в, для впрыскивании в полость рта. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Внутрь. Препарат принимается 1 раз/сут после еды, предпочтительно в утренние часы. Протиокомб дозируется по ломефлоксацину из расчета 13.2 мг/кг массы тела, но не более 5 таб. Продолжительность лечения 3 мес.

При показаниях Протиокомб сочетается со стрептомицином или канамицином (в/м в дозе 1 6 мг/кг 1 раз /сут в течение 3 мес).

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома (для в/в введения).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности); аортальный и/или митральный стеноз легкой и умеренной степени; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания; пожилой возраст (для впрыскивания в полость рта).

• гиперчувствительность к ломефлоксацину, протионамиду, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину:
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• язвенный колит;
• острый гепатит, цирроз печени;
• заболевания ЦНС (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра;
• тромбофлебит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение; при впрыскивании в полость рта - заторможенность (особенно в начале лечения), ишемия мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечасто - "парадоксальное" усиления приступов стенокардии; коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком); частота неизвестна - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - жжение языка (при впрыскивании в полость рта); нечасто - тошнота, рвота; очень редко - изжога; частота неизвестна - сухость слизистой оболочки полости рта (при впрыскивании в полость рта).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные аллергические реакции (в том числе сыпь), "приливы" крови к коже лица; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: часто - астения, развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз изосорбида динитрата.

Длительное применение изосорбида динитрата может вызывать преходящую гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС - может приводить к гипоксии миокарда).

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея или запоры, метеоризм, псевдомембранозиый энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, гюлиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения из органов ЖКТ, тромбоцитопения. пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобные симптомы.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечнососудистой системы: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточости и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: в эксперименте описано фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко - головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях - парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны ССС: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициалытый нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксина гидрохлорид

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и "перчаток", редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладких мышц. Под влиянием изосорбида динитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие изосорбида динитрата связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также с непосредственным коронарорасширяющим действием. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением.

Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Протиокомб представляет собой комбинированный пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество протионамида, ломефлоксацина гидрохлорида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида.

Ломефлоксацин

Противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки.

Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Высоко активен в отношении грамотрица тельных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae и parainfluenzae, Legionella pneumophila, Psendomonas aeruginosa.

Умеренно чувствительны к препарату Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Scnatia liquifaciens и marcescens, Psendomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans. Устойчивы к препарату Streptococcus spp., Psendomonas cepacia, Ureaplasma urcalyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая дня подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Протионамид

Протиоиамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) протионамида находится в пределах 0,6—3,2 мкг/мл. Механизм его действия в блокаде синтеза миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis (МВТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МВТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне-,так и на внутриклеточно расположенные микобактерий. Мало активен в отношении МВТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК - 20-30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Протионамид хорошо проникает в клетки, в частности в макрофаги. Активность препарата более высока в кислой среде. Развитие устойчивости МВТ к протионамиду при монотерапии происходит быстро (через 2 мес. в 32%, через 4 мес. в 82%). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 мес (до 15%). Перекрестная устойчивость протионамида отмечается только с тиацетазоном.

Пиразипамид

Мишенью пиразинамида является ген синтазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях рН МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол

Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. МПК этамбутола составляет - 0.78-2.0 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Пиридоксина гидрохлорид

Витаминное средство. Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При лечении противотуберкулезными препаратами может наступить дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

При приеме внутрь после всасывания из ЖКТ изосорбид динитрат подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается через 1 ч. При буккальном применении изосорбид динитрат быстро всасывается, C_max активного вещества в плазме достигается через 5-6 мин.

Метаболизируется с образованием активного метаболита изосорбида-5-мононитрата, T_1/2 которого составляет 5 ч, а также изосорбида-2-мононитрата с T_1/2 2.5 ч.

T_1/2 изосорбида динитрата, в зависимости от применяемой лекарственной формы, варьирует от 20 мин до 4 ч. Выводится почками и через кишечник.

Ломефлоксацин

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протиокомба , не влияет на скорость его всасывания из ЖКТ.

Биодоступность ломефлоксацина - более 90%. Препарат после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. С _max составляет 5.1 мг/л, время достижения - через 1-1.5 ч. Длительно циркулирует в организме: Т_1/2 - 8-9 ч. Связь с белками крови незначительная.

10%. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 9 - 13 раз превышающие сывороточные. В небольших количествах подвергается биотрансформации в печени с образованием 5 метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. В 80% выводится почками, в 20% с фекалиями, потом и слюной. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина. Незначительная часть препарата подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Средний почечный клиренс - 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25%. При снижении клиренса креатинина (КК) до 10-40 мл/мин/1.73 кв.м Т_1/2 увеличивается.

Почками путем канальцевой секреции выводится 70-80% (преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов, 0.5% - в виде др. метаболитов)

Протионамид

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ. С _max препарата достигается через 2-3 ч после его приема Величина С_max в плазме крови соответствует 4,5 мкг/мл, что превышает бактериостат ическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), в туберкулезные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится частично почками -18.5%. Остальная часть лекарственного выводится с желчью.

Пиразинамид

После приема Протиокомба С _max пиразинамида в плазме крови достигает 12.0-14 мкг/мл через 2 часа. Т_1/2 препарата составляет в среднем 10-12 ч. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в том числе в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость Метаболизируется в печени. Основной метаболит пиразинамида - пиразиновая кислота обладаем противотуберкулезной активностью. Около 10-20% препарата связывается с белками плазмы. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и в 10% - неизмененный препарат.

Этамбутол

После приема Протиокомба С _max этамбутола соответствует 6.4-7.6 мг/л. Высокая С _max этамбутола объясняется замедлением его экскреции под влиянием изониазида. С_max препарата в плазме (60%) достигается через 2 ч. Т_1/2 — 5-6 ч. В среднем 25% препарата связывается с белками плазмы.

Этамбутол хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.

Этамбутол экскретируется с мочой в 70% в неизмененном виде и в 30% в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке.

Мстаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Метаболиты хорошо проникают во все ткани; накапливаются преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками.

В ходе терапии изосорбида динитратом необходим контроль показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности изосорбида динитрат следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за пациентом.

В/в введение изосорбида динитрата следует проводить только в стационарных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от вида и тяжести заболевания, дополнительно к обычному обследованию (симптомы, АД, ЧСС, диурез), проводят инвазивные процедуры для определения гемодинамических параметров.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения изосорбида динитратом не рекомендуется водить транспортные средства и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

При одновременном применении с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида динитрата.

При одновременном применении антигипертензивных средств, периферических вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антипсихотических средств (нейролептиков), трициклических антидепрессантов, ингибиторов ФДЭ, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с симпатомиметическими средствами возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно повышение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

При одновременном применении с норэпинефрином уменьшается терапевтическое действие норэпинефрина.

При одновременном применении изосорбида динитрата и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (в т.ч. силденафил, тадалафил, варденафил) возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда.

Одновременное применение изосорбида динитрата со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом может вызвать развитие артериальной гипотензии.

Прием ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом и, особенно, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых МВТ. Совместное применение Протиокомба с пробенецидом замедляет выведение ломефлоксацина. Сукральфат и антацидные средства, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Применение этих средств должно проводиться за 2 часа до или через 2 часа после приема ломефлоксацина.

Прием Протиокомба совместно с рифампицином приводит к снижению антимикробной активности этой комбинации в отношении МВТ из-за существующего между ломефлоксацином и рифампицином антагонизма на микробном уровне.

Протионамид в сочетании с ломефлоксацином значительно повышает антимикробную активность в отношении МВТ. Антациды снижают всасываемость протионамида. Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств.

Пиразипамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций.

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола. Прием этамбутола с аминогликозидами. имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата. Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применение. Пиридоксин снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин в составе Протиокомба не влияет на антимикробную активность препаратов, входящих в его состав.