Кардикет и Тафлотан

Для приема внутрь: длительное лечение ИБС (профилактика приступов стенокардии); вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняющейся стенокардии (в составе комбинированной терапии); длительное лечение тяжелой хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ).

Для впрыскивания в полость рта: купирование приступов стенокардии; профилактика приступов стенокардии (в т.ч. перед физической или эмоциональной нагрузкой); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Для в/в введения: стенокардия (нестабильная и вазоспастическая); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией в качестве монотерапии у пациентов:

• которым показаны глазные капли, не содержащие консервант;
• с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии;
• не переносящих препараты первой линии или имеющих противопоказания к этим препаратам.

В качестве дополнительной терапии к бета-адреноблокаторам.

Тафлупрост предназначен для пациентов старше 18 лет.

Применяют внутрь, в/в, для впрыскивании в полость рта. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая доза - 1 капля препарата Тафлотан в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз/сут, вечером.

Препарат в указанной дозе следует закапывать строго 1 раз/сут, т.к. более частое применение может уменьшить эффект снижения ВГД.

Только для однократного применения. Содержимого одного тюбика-капельницы достаточно для закапывания в оба глаза. Оставшийся препарат следует утилизировать немедленно после использования.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность тафлупроста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, данных о применении не имеется.

Эффективность и безопасность тафлупроста у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек не изучены, поэтому при необходимости применения препарата у данной категории пациентов требуется осторожность.

Способ применения

Чтобы уменьшить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять избыток раствора с кожи.

Как и при применении других глазных капель, рекомендуется носослезная окклюзия - мягкое закрытие век после инстилляции препарата. Это может снизить системную абсорбцию лекарственных препаратов, вводимых путем инстилляции в конъюнктивальный мешок.

При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны составлять не менее 5 мин.

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома (для в/в введения).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности); аортальный и/или митральный стеноз легкой и умеренной степени; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания; пожилой возраст (для впрыскивания в полость рта).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение; при впрыскивании в полость рта - заторможенность (особенно в начале лечения), ишемия мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечасто - "парадоксальное" усиления приступов стенокардии; коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком); частота неизвестна - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - жжение языка (при впрыскивании в полость рта); нечасто - тошнота, рвота; очень редко - изжога; частота неизвестна - сухость слизистой оболочки полости рта (при впрыскивании в полость рта).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные аллергические реакции (в том числе сыпь), "приливы" крови к коже лица; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: часто - астения, развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз изосорбида динитрата.

Длительное применение изосорбида динитрата может вызывать преходящую гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС - может приводить к гипоксии миокарда).

В клинических исследованиях свыше 1400 пациентов были пролечены тафлупростом с консервантом - или в качестве монотерапии, или в качестве дополнительного препарата к лечению тимололом 0.5%. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с лечением, была конъюнктивальная инъекция. Она отмечалась примерно у 13% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях тафлупроста в Европе и США. В большинстве случаев гиперемия была умеренной и привела к прекращению лечения в среднем у 0.4% пациентов. В 3-месячном исследовании III фазы в США при сравнении cостава тафлупроста 0.0015% без консерванта с тимололом, также без консерванта, конъюнктивальная инъекция отмечалась у 4.1% (13/320) пациентов, получавших тафлупрост.

Следующие побочные эффекты, связанные с лечением, были зарегистрированы в ходе клинических исследований тафлупроста в Европе и США после их максимального расширения до 24 месяцев.

В пределах каждой группы эффектов, объединенных по частоте проявления, побочные эффекты представлены в зависимости от степени их серьезности в порядке убывания.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто (от ≥1/100 до <1/10) - зуд глаз, раздражение глаз, боль в глазах, конъюнктивальная инъекция, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), синдром сухого глаза, ощущение инородного тела в глазах, изменение цвета ресниц, эритема век, поверхностный точечный кератит, светобоязнь, повышенное слезоотделение, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, повышенная пигментация радужной оболочки; нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) - пигментация век, отек век, астенопия, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, блефарит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, ощущение дискомфорта в глазах, пигментация конъюнктивы, конъюнктивальные фолликулы, аллергический конъюнктивит и атипичное ощущение в глазу; частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных) - ирит/увеит, углубление складки века.

Сообщалось об очень редких случаях кальцификатов в ткани роговицы в связи с применением фосфатсодержащих глазных капель у некоторых пациентов со значительным поражением роговицы.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных) - обострение бронхиальной астмы, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) - гипертрихоз век.

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладких мышц. Под влиянием изосорбида динитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие изосорбида динитрата связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также с непосредственным коронарорасширяющим действием. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением.

Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Противоглаукомный препарат, фторированный аналог простагландина F_2α.

Механизм действия

Кислота тафлупроста, являясь его биологически активным метаболитом, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-простаноидного рецептора человека. Сродство кислоты тафлупроста к FP-рецептору в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление (ВГД), усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Фармакодинамический эффект

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным ВГД продемонстрировали, что тафлупрост является эффективным лекарственным препаратом для снижения ВГД. В исследовании по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследования на кроликах, пролеченных в течение 4 недель офтальмологическим раствором тафлупроста 0.0015% 1 раз/сут, показали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15%) усилился по сравнению с исходным уровнем, при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спекл-флоуграфии.

Клинический эффект

Снижение ВГД начинается в течение 2-4 ч после первой инстилляции препарата, максимальный эффект достигается примерно через 12 ч. Продолжительность эффекта сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 ч. Ведущие исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен в качестве монотерапии, а также обладает аддитивным эффектом при применении его в качестве дополнительной терапии к тимололу. В 6-месячном исследовании показан существенный ВГД-понижающий эффект тафлупроста в различных временных точках в течение дня: от 6 до 8 мм рт. ст., по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7-9 мм рт. ст.

В другом 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5-7 мм рт. ст., а тимолол на 4-6 мм рт. ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся также и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев. В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнили с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в совокупности с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4-недельного курса лечения с тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составлял 5-6 мм рт. ст. в тимолол-тафлупрост группе и 3-4 мм рт. ст. - в группе тимолол-индифферентный наполнитель.

В небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным периодом лечения был продемонстрирован сходный ВГД-понижающий эффект лекарственных форм с консервантом и без консерванта - более 5 мм рт. ст.

Кроме того, в 3-месячном исследовании в США при сравнении состава тафлупроста без консерванта с тимололом, также без консерванта, было установлено, что тафлупрост снижал ВГД на 6.2-7.4 мм рт.ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5.3 и 7.5 мм рт.ст.

При приеме внутрь после всасывания из ЖКТ изосорбид динитрат подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается через 1 ч. При буккальном применении изосорбид динитрат быстро всасывается, C_max активного вещества в плазме достигается через 5-6 мин.

Метаболизируется с образованием активного метаболита изосорбида-5-мононитрата, T_1/2 которого составляет 5 ч, а также изосорбида-2-мононитрата с T_1/2 2.5 ч.

T_1/2 изосорбида динитрата, в зависимости от применяемой лекарственной формы, варьирует от 20 мин до 4 ч. Выводится почками и через кишечник.

Всасывание

После инстилляции глазных капель тафлупрост 0.0015% в тюбике-капельнице, без консерванта, 1 раз/сут по 1 капле в оба глаза в течение 8 дней концентрации тафлупроста в плазме были низкими и имели сходный профиль на 1 и 8 день. C_max в плазме достигалась через 10 мин после инстилляции и снижалась до уровня, более низкого, чем нижний предел обнаружения (10 пг/мл) менее чем за 1 ч после введения препарата. Средние величины C_max (26.2 и 26.6 пг/мл) и AUC_0-last (394.3 и 431.9 пг/мин/мл) были почти одинаковыми на 1 и 8 день, что свидетельствует о том, что уже в течение первой недели лечения была достигнута стабильная концентрация препарата. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах абсорбция тафлупроста в водянистую влагу после однократной инстилляции офтальмологического раствора тафлупроста 0.0015% с консервантом и без консерванта была сопоставима.

Распределение

Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляет 99% при концентрации кислоты тафлупроста 500 нг/мл.

В исследовании на обезьянах не было отмечено специфического распределения меченного радиоактивностью тафлупроста в радужке, цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая ретинальный пигментный эпителий, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование на крысах показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, а затем в веках, склере и радужной оболочке. Системно радиоактивность распространялась на слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Метаболизм

Основной путь метаболизма тафлупроста в организме человека, протестированный in vitro, - гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронизации или бета-окисления с образованием фармакологически неактивных 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислот тафлупроста, которые могут подвергаться глюкуронизации или гидроксилированию. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными ферментами, было выявлено, что основной эстеразой отвечающей за эфирный гидролиз кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.

Выведение

В исследовании на крысах после однократной инстилляции ³Н-тафлупроста (0.005% офтальмологического раствора, 5 мкл/глаз) в оба глаза в течение 21 дня около 87% от общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. С мочой выводилось примерно 27-38% от общей дозы, с калом - около 44-58%.

Не следует применять тафлупрост при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные средства контрацепции.

Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на плод и новорожденного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли тафлупрост или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поэтому тафлупрост не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).

В доклинических исследованиях на животных показано, что тафлупрост оказывает токсическое воздействие на репродуктивную систему. У женских и мужских особей крыс, способность к спариванию и рождаемость оставались неизменными при в/в введении тафлупроста до 100 мкг/кг/сут. В исследованиях на крысах было установлено, что после местного применения тафлупрост выделяется с грудным молоком.

В ходе терапии изосорбида динитратом необходим контроль показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности изосорбида динитрат следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за пациентом.

В/в введение изосорбида динитрата следует проводить только в стационарных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от вида и тяжести заболевания, дополнительно к обычному обследованию (симптомы, АД, ЧСС, диурез), проводят инвазивные процедуры для определения гемодинамических параметров.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения изосорбида динитратом не рекомендуется водить транспортные средства и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

До начала лечения пациенты должны быть предупреждены о возможности чрезмерного роста ресниц, потемнения кожи век и усиления пигментации радужной оболочки глаза. Некоторые из данных изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если проводилось лечение только одного глаза.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

Нет опыта применения тафлупроста в случаях неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врожденной глаукомы. Имеется лишь ограниченный опыт лечения тафлупростом пациентов с афакией, пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой.

Рекомендуется проявлять осторожность при лечении тафлупростом пациентов с афакией, артифакией, поврежденной задней капсулой хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, а также пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита.

Опыта применения тафлупроста у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой не имеется, поэтому у данной категории пациентов требуется осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тафлупрост не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после инстилляции может возникнуть кратковременное затуманивание зрения. В этом случае пациент должен подождать, пока зрение полностью восстановится, и только после этого управлять транспортным средством или эксплуатировать механическое оборудование.

При одновременном применении с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида динитрата.

При одновременном применении антигипертензивных средств, периферических вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антипсихотических средств (нейролептиков), трициклических антидепрессантов, ингибиторов ФДЭ, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с симпатомиметическими средствами возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно повышение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

При одновременном применении с норэпинефрином уменьшается терапевтическое действие норэпинефрина.

При одновременном применении изосорбида динитрата и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (в т.ч. силденафил, тадалафил, варденафил) возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда.

Одновременное применение изосорбида динитрата со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом может вызвать развитие артериальной гипотензии.

Не ожидается никакого перекрестного взаимодействия с другими препаратами, поскольку концентрация тафлупроста в системном кровотоке после инстилляции препарата в глаза чрезвычайно низкая, поэтому специальных исследований по изучению специфического взаимодействия тафлупроста с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клинических исследованиях тафлупрост применялся одновременно с тимололом, при этом не отмечалось никаких симптомов перекрестного взаимодействия.

Сообщений о случаях передозировки не было. После инстилляции препарата в глаз передозировка маловероятна.

Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия.