Кардиоксан и Толгецит

Профилактика кардиомиопатии, кумулятивной хронической кардиотоксичности антрациклинов (при проведении цитотоксической терапии антрациклинами у пациентов с благоприятным отдаленным прогнозом; получавших ранее или получающих одновременно лучевую терапию; с рецидивом опухолевого заболевания после адъювантной химиотерапии антрациклинами; с артериальной гипертензией; сахарным диабетом; у пациентов старше 65 лет и детей с онкологическими заболеваниями); саркома Капоши на фоне СПИД (моно- или комбинированная терапия).

Дексразоксан следует применять под наблюдением квалифицированных специалистов, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дексразоксан вводят в/в перед каждым введением антрациклина. Для взрослых рекомендуемая доза дексразоксана в 20 раз превышает дозу антрациклина. Максимальная суммарная доза дексразоксана составляет 1000 мг/м².

Для детей доза дексразоксана должна превышать дозу антрациклина в 10-15 раз.

Со стороны системы кроветворения: небольшая (переходящая в среднюю) лейкопения, небольшая (переходящая в среднюю) тромбоцитопения, анемия, снижение гемоглобина крови, витамина B₁₂, сывороточного железа.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушение свертываемости крови.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (непосредственно после введения), преходящее повышение уровня печеночных ферментов, преходящее увеличение содержания триглицеридов и амилазы.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания в моче железа и цинка.

Прочие: общее недомогание, небольшое повышение температуры тела, аллергические реакции, алопеция, снижение уровня кальция в сыворотке крови. Реже - флебит в месте введения, черное окрашивание ногтей.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - запор.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - периферические отеки; в единичных случаях - почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, стоматит; редко - шелушение, везикулезная сыпь, экзема.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, увеличение концентрации билирубина в плазме.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - сонливость, слабость, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, отек легких; в единичных случаях - инфаркт миокарда, аритмии.

Прочие: гриппоподобный синдром.

Комплексообразующее соединение. Является аналогом этилендиаминтетрауксусной кислоты. Оказывает кардиопротекторное действие на фоне химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками. Механизм кардиопротекторного действия окончательно не установлен; предполагают, что дексразоксан в миокарде подвергается гидролизу с образованием соединения, молекулы которого связывают ионы металлов (железо, медь) и, согласно общепринятой гипотезе, препятствуют образованию комплекса антрациклин-железо, предотвращая, тем самым, образование кардиотоксичных свободных радикалов, кислорода.

Дексразоксан не влияет на противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков. Полагают, что селективность действия дексразоксана связана с различиями его метаболизма в опухолевых клетках и клетках миокарда.

Противоопухолевое средство. Оказывает цитостатическое действие, которое связано с ингибированием синтеза ДНК. В клетке метаболизируется до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы, при участии которой в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты, необходимые для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки.

При в/в введении связь с белками плазмы составляет 2 %, дексразоксан проходит через гистогематический барьер и кумулирует в печени и почках. Элиминируется почками, частично в виде метаболитов и частично в неизменном виде (42 %). T_1/2 составляет 2.5 ч.

При в/в инфузии гемцитабина в дозах 500-2592 мг/м² в течение 0.4-1.2 ч C_max в плазме составляла 3.2-45.5 мкг/мл и определялась в течение 5 мин в конце инфузии. V_d в центральной части составляет 12.4 л/м² у женщин и 17.5 л/м² у мужчин (индивидуальные различия - 91.9%). V_d в периферической части составляет 47.4 л/м² и не зависит от пола. Связывание с белками практически отсутствует.

Системный клиренс варьирует от 29.2 л/ч/м² до 92.2 л/ч/м². У женщин клиренс приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м². T_1/2 зависит от возраста и пола и составляет 42-94 мин. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует.

Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндеаминазы в печени, почках, крови и других тканях. При внутриклеточном метаболизме активного вещества образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, которые обладают фармакологической активностью. Эти метаболиты не определяются ни в плазме, ни в моче.

Основной метаболит 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не обладает фармакологической активностью и определяется в плазме и в моче.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых схемах применения и дозах.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени. В течение первых 2 курсов лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, т.к. дексразоксан может усиливать токсическое действие химио- и лучевой терапии. У пациентов с признаками почечной недостаточности клиренс дексразоксана может уменьшаться, а гематотоксическое действие увеличиваться.

В период лечения пациенты должны использовать надежные средства контрацепции.

В период лечения необходим мониторинг сердечной деятельности.

Обладает некоторой активностью при поздних стадиях рака молочной железы, яичников, почек, мочевого пузыря и предстательной железы, мелкоклеточном раке легких.

С осторожностью применяют при нарушениях процессов кроветворения; нарушениях функции печени и/или почек. В период лечения следует регулярно проводить контроль картины периферической крови. При развитии токсического гематологического эффекта требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени лейкопении и тромбоцитопении.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дексразоксан усиливает миелотоксическое действие миелодепрессантов (противоопухолевых препаратов и лучевой терапии).

Нельзя смешивать дексразоксан с другими лекарственными средствами в одном флаконе.