Кардиоксан и Тамоксифен

Профилактика кардиомиопатии, кумулятивной хронической кардиотоксичности антрациклинов (при проведении цитотоксической терапии антрациклинами у пациентов с благоприятным отдаленным прогнозом; получавших ранее или получающих одновременно лучевую терапию; с рецидивом опухолевого заболевания после адъювантной химиотерапии антрациклинами; с артериальной гипертензией; сахарным диабетом; у пациентов старше 65 лет и детей с онкологическими заболеваниями); саркома Капоши на фоне СПИД (моно- или комбинированная терапия).

• эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин (особенно в менопаузе) и грудных желез у мужчин.

Препарат может быть применен для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, сарком мягких тканей при наличии в опухоли эстрогенных рецепторов, а также для лечения рака предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

Дексразоксан следует применять под наблюдением квалифицированных специалистов, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дексразоксан вводят в/в перед каждым введением антрациклина. Для взрослых рекомендуемая доза дексразоксана в 20 раз превышает дозу антрациклина. Максимальная суммарная доза дексразоксана составляет 1000 мг/м².

Для детей доза дексразоксана должна превышать дозу антрациклина в 10-15 раз.

Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Суточная доза составляет 20-40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется прием 20 мг тамоксифена внутрь ежедневно длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в 1 прием утром или, разделяя необходимую дозу на 2 приема, утром и вечером.

Повышенная чувствительность к тамоксифену; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

Со стороны системы кроветворения: небольшая (переходящая в среднюю) лейкопения, небольшая (переходящая в среднюю) тромбоцитопения, анемия, снижение гемоглобина крови, витамина B₁₂, сывороточного железа.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушение свертываемости крови.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (непосредственно после введения), преходящее повышение уровня печеночных ферментов, преходящее увеличение содержания триглицеридов и амилазы.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания в моче железа и цинка.

Прочие: общее недомогание, небольшое повышение температуры тела, аллергические реакции, алопеция, снижение уровня кальция в сыворотке крови. Реже - флебит в месте введения, черное окрашивание ногтей.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - арганулоцитоз, нейтропения; очень редко - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости в организме; часто - увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко - значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна - увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко - нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто - инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто - цирроз печени; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко - васкулит; очень редко - системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; очень редко - оссалгия.

Со стороны половой системы: очень часто - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто - зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто - рак эндометрия; редко - поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко - боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко - поздняя кожная порфирия; частота неизвестна - повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).

Комплексообразующее соединение. Является аналогом этилендиаминтетрауксусной кислоты. Оказывает кардиопротекторное действие на фоне химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками. Механизм кардиопротекторного действия окончательно не установлен; предполагают, что дексразоксан в миокарде подвергается гидролизу с образованием соединения, молекулы которого связывают ионы металлов (железо, медь) и, согласно общепринятой гипотезе, препятствуют образованию комплекса антрациклин-железо, предотвращая, тем самым, образование кардиотоксичных свободных радикалов, кислорода.

Дексразоксан не влияет на противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков. Полагают, что селективность действия дексразоксана связана с различиями его метаболизма в опухолевых клетках и клетках миокарда.

Противоопухолевое средство. Тамоксифен обладает комбинированным спектром фармакологического действия - как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

При в/в введении связь с белками плазмы составляет 2 %, дексразоксан проходит через гистогематический барьер и кумулирует в печени и почках. Элиминируется почками, частично в виде метаболитов и частично в неизменном виде (42 %). T_1/2 составляет 2.5 ч.

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. C_max в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 ч после приема однократной дозы. C_ss тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недельного приема.

Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным T_1/2 от 7 до 14 ч и с последующим медленным терминальным T_1/2 в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с каловыми массами и лишь небольшие его количества выделяются с мочой.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, не смотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена.

Тамоксифен ингибирует лактацию.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых схемах применения и дозах.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тамоксифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тамоксифена.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени. В течение первых 2 курсов лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, т.к. дексразоксан может усиливать токсическое действие химио- и лучевой терапии. У пациентов с признаками почечной недостаточности клиренс дексразоксана может уменьшаться, а гематотоксическое действие увеличиваться.

В период лечения пациенты должны использовать надежные средства контрацепции.

В период лечения необходим мониторинг сердечной деятельности.

Женщины, получающие тамоксифен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить. У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений прием тамоксифена следует временно прекратить.

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить. Тамоксифен может вызывать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дексразоксан усиливает миелотоксическое действие миелодепрессантов (противоопухолевых препаратов и лучевой терапии).

Нельзя смешивать дексразоксан с другими лекарственными средствами в одном флаконе.

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками - возможно повышение риска тромбообразования.

При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом - уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.

У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.

При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.

У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.

При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Острая передозировка тамоксифена у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление вышеописанных побочных реакций.

Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.