Кардиостатин и Липофорд

• первичная гиперхолестеринемия (типа IIа и IIb) с высоким содержанием ЛПНП (не корригируемая специальной диетой и физической нагрузкой);
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
• коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС (с целью замедления его прогрессирования).

• в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения - пожилой возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Начальная доза составляет при гиперхолестеринемии - 10-20 мг 1 раз/сут, вечером; при атеросклерозе - 20-40 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина).

В случае снижения концентрации общего холестерина в плазме до 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) или ЛПНП до 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) дозу Кардиостатина следует уменьшить. Для пациентов, одновременно получающих иммунодепрессанты, фибраты, никотинамид суточная доза не должна превышать 20 мг.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не следует назначать препарат в дозе, превышающей 20 мг/сут.

Препарат принимают внутрь во время еды. В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, увеличивать дозу не следует.

До начала лечения препаратом Липофорд больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать в течение всего периода терапии.

Липофорд принимают внутрь, в любое время дня (но в одно и то же время), независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липофорд необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС или с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение содержания холестерина-ЛПНП ниже 3 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общего холестерина ниже 5 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

При первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии (тип IIa и IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг, которую увеличивают после 4 недель терапии в зависимости от реакции больного. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при использовании препарата в суточной дозе 80 мг (однократно).

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

У пациентов с нарушениями функций печени следует соблюдать осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

• заболевания печени в острой фазе;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• общее тяжелое состояние пациента;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени (в анамнезе), при хроническом алкоголизме, трансплантации органов, сопутствующей иммунодепрессивной терапии, хронической почечной недостаточности, в период проведения ургентных хирургических манипуляций (в т.ч. стоматологических), при одновременном приеме гемфиброзила и других фибратов, никотинамида (более 1 г/сут) из-за риска развития миопатии.

• активные заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе, выраженных нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

Со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, анорексия, гастралгия, холестатическая желтуха, гепатит, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение уровня билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, общая слабость, бессонница, судороги, парестезии, нарушения психики.

Со стороны органа зрения: "туман" перед глазами, помутнение хрусталика, катаракта, атрофия зрительного нерва.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миозит, миопатия, рабдомиолиз (при одновременном применении с циклоспорином, гемфиброзилом или никотиновой кислотой), артралгия, повышение активности КФК.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, повышение СОЭ, положительный анализ на антиядерные антитела.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз, кожная сыпь, зуд.

Прочие: снижение потенции, острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом), боль в грудной клетке, сердцебиение.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с классификацей ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, астения, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, рвота, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц ног.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения.

Гиполипидемический препарат. Ингибитор эндогенного синтеза холестерина. Нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени.

В организме ловастатин образует свободную β-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует ГМК-КоА-редуктазу и нарушает ее превращение в мевалонат, в результате чего снижается синтез холестерина и усиливается его катаболизм.

Снижает содержание триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, умеренно повышает содержание ЛПВП. Значительно уменьшает количество апопротеина В, входящего в состав ЛПНП, и других циркулирующих компонентов ЛПНП.

Выраженный терапевтический эффект препарата наблюдается в течение 2 недель лечения, максимальный достигается через 4-6 недель с момента начала лечения.

Кардиостатин эффективен при первичной гиперхолестеринемии у больных с неосложненным компенсированным сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

ТГ и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. развитие смерти от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26%.

Не вызывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Всасывание

Из ЖКТ всасывается медленно и не полностью - около 30% принятой дозы, прием натощак снижает абсорбцию на 30%. C_max в плазме крови отмечается через 2-4 ч, затем уровень в плазме крови быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 95%. Клиренс ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2-3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приема. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Распределение

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень, окисляется до бета-гидроксикислоты, ее 6-оксипроизводного и других метаболитов, часть из которых фармакологически активны (блокируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу).

Выведение

T_1/2 - 3 ч. Выводится через кишечник - 83%, почками 10%.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. Время достижения C_max - 1-2 ч. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы - более 98%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию.

T_1/2 - 14 ч. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме.

Применение препарата Липофорд у женщин репродуктивного возраста, возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Липофорд противопоказан к применению при беременности. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. При применении матерями в I триместре ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления необъяснимых болей в мышцах, слабости мышц, особенно сопровождающихся лихорадкой, следует немедленно сообщить об этом врачу.

В случае стойкого повышения активности трансаминаз и/или КФК препарат следует отменить.

При общем тяжелом состоянии пациента вследствие какого-либо заболевания следует прервать терапию на длительное время или отменить препарат.

В период лечения больные должны соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина.

Контроль лабораторных показателей

При длительной терапии показан биохимический контроль функции печени. Активность печеночных трансаминаз определяют до начала терапии, каждые 8 недель в течение первого года терапии, далее - не реже 1 раза в полгода. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 месяца. При повышении активности трансаминаз исследование необходимо повторить и в последующем проводить его более часто. Терапию следует прекратить, если активность АСТ и/или АЛТ в 3 раза превышает ВГН.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

Перед началом терапии препаратом Липофорд необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата Липофорд и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев.

Повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться в основном в первые три месяца применения препарата. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении показателей ACT и АЛТ более чем в 3 раза.

Лечение препаратом Липофорд может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Липофорд может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинной боли. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Следует временно прекратить применение аторвастатина при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение АД, обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов.

Имеются сообщения о развитии атонического фасциита на фоне применения аторвастатина, однако связь с приемом препарата возможна, но до настоящего времени не доказана, этиология не известна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Липофорд на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Одновременный прием иммунодепрессантов, гемфиброзила, никотиновой кислоты, циклоспорина, эритромицина, противогрибковых препаратов из группы азолов увеличивает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью.

Одновременный прием Кардиостатина усиливает антикоагулянтный эффект непрямых антикоагулянтов и риск возникновения кровотечений. В случае совместного приема необходим регулярный контроль протромбинового времени.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность ловастатина (применение Кардиостатина возможно через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Циклоспорин при одновременном применении повышает плазменный уровень метаболитов ловастатина.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых средств (относящихся к азолам), никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов, ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Липофорд следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) отмечается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина-ЛПНП не меняется).

При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не изменяется.

Клинически значимого взаимодействия не отмечается при одновременном применении с варфарином, циметидином, феназоном.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме (при одновременном применении с эритромицином C_max аторвастатина увеличивается на 40%).

При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20%.

Увеличивает концентрацию (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут) пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон на 30% и этинилэстрадиол на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном применении с колестиполом.

При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменялась.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Лечение: специфического антидота нет, проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ неэффективен.