Кардиостатин и Микофеноловая кислота

• первичная гиперхолестеринемия (типа IIа и IIb) с высоким содержанием ЛПНП (не корригируемая специальной диетой и физической нагрузкой);
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
• коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС (с целью замедления его прогрессирования).

Начальная доза составляет при гиперхолестеринемии - 10-20 мг 1 раз/сут, вечером; при атеросклерозе - 20-40 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина).

В случае снижения концентрации общего холестерина в плазме до 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) или ЛПНП до 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) дозу Кардиостатина следует уменьшить. Для пациентов, одновременно получающих иммунодепрессанты, фибраты, никотинамид суточная доза не должна превышать 20 мг.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не следует назначать препарат в дозе, превышающей 20 мг/сут.

Препарат принимают внутрь во время еды. В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, увеличивать дозу не следует.

• заболевания печени в острой фазе;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• общее тяжелое состояние пациента;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени (в анамнезе), при хроническом алкоголизме, трансплантации органов, сопутствующей иммунодепрессивной терапии, хронической почечной недостаточности, в период проведения ургентных хирургических манипуляций (в т.ч. стоматологических), при одновременном приеме гемфиброзила и других фибратов, никотинамида (более 1 г/сут) из-за риска развития миопатии.

Повышенная чувствительность к микофеноловой кислоте, микофенолату натрия, микофенолату мофетила; детский возраст; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Заболевания ЖКТ в фазе обострения.

Со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, анорексия, гастралгия, холестатическая желтуха, гепатит, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение уровня билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, общая слабость, бессонница, судороги, парестезии, нарушения психики.

Со стороны органа зрения: "туман" перед глазами, помутнение хрусталика, катаракта, атрофия зрительного нерва.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миозит, миопатия, рабдомиолиз (при одновременном применении с циклоспорином, гемфиброзилом или никотиновой кислотой), артралгия, повышение активности КФК.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, повышение СОЭ, положительный анализ на антиядерные антитела.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз, кожная сыпь, зуд.

Прочие: снижение потенции, острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом), боль в грудной клетке, сердцебиение.

Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, Herpes zoster, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, Herpes simplex, назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - лимфоцеле, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны психики: часто - раздражительность; нечасто - бредовое восприятие.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто - интерстициальная болезнь легких, в т.ч. фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое, стридор.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; нечасто - напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз, кишечная непроходимость, эзофагит, пептическая язва, субилеус, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту, изъязвление губ, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперплазия десен, перитонит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия; часто - гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто - анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, акне.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения результатов функциональных тестов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, снижение АД; часто - увеличение степени тяжести артериальной гипертензии; нечасто - тахикардия, отек легких.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, "затуманивание" зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, астения, миалгия; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - папиллома кожи, базальноклеточная карцинома, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина в крови; нечасто - гематурия, некроз почечных канальцев, стриктура уретры.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, пирексия; нечасто - гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей, жажда, слабость, ушибы.

Гиполипидемический препарат. Ингибитор эндогенного синтеза холестерина. Нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени.

В организме ловастатин образует свободную β-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует ГМК-КоА-редуктазу и нарушает ее превращение в мевалонат, в результате чего снижается синтез холестерина и усиливается его катаболизм.

Снижает содержание триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, умеренно повышает содержание ЛПВП. Значительно уменьшает количество апопротеина В, входящего в состав ЛПНП, и других циркулирующих компонентов ЛПНП.

Выраженный терапевтический эффект препарата наблюдается в течение 2 недель лечения, максимальный достигается через 4-6 недель с момента начала лечения.

Кардиостатин эффективен при первичной гиперхолестеринемии у больных с неосложненным компенсированным сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия связан с ингибированием синтеза гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Вследствие этого происходит подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Всасывание

Из ЖКТ всасывается медленно и не полностью - около 30% принятой дозы, прием натощак снижает абсорбцию на 30%. C_max в плазме крови отмечается через 2-4 ч, затем уровень в плазме крови быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 95%. Клиренс ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2-3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приема. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Распределение

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень, окисляется до бета-гидроксикислоты, ее 6-оксипроизводного и других метаболитов, часть из которых фармакологически активны (блокируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу).

Выведение

T_1/2 - 3 ч. Выводится через кишечник - 83%, почками 10%.

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, биодоступность составляет 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика микофеноловой кислоты имеет линейный дозозависимый характер. AUC при приеме микофеноловой кислоты натощак не отличалась от таковой при приеме с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом C_max МФК уменьшается на 33%.

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином, около 28% пероральной дозы микофеноловой кислоты метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

V_d МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови, гипоальбуминемии) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

T_1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1.0%) в неизмененном виде. T_1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема микофеноловой кислоты отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении микофеноловой кислоты во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий.

Не рекомендуется начинать терапию до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

Неизвестно, выделяется ли микофеноловая кислота с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у грудного ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения микофеноловой кислоты, либо, учитывая важность терапии данным средством для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Противопоказано применение у детей. Эффективность и безопасность применения микофеноловой кислоты у детей не изучены.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У данной категории пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления необъяснимых болей в мышцах, слабости мышц, особенно сопровождающихся лихорадкой, следует немедленно сообщить об этом врачу.

В случае стойкого повышения активности трансаминаз и/или КФК препарат следует отменить.

При общем тяжелом состоянии пациента вследствие какого-либо заболевания следует прервать терапию на длительное время или отменить препарат.

В период лечения больные должны соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина.

Контроль лабораторных показателей

При длительной терапии показан биохимический контроль функции печени. Активность печеночных трансаминаз определяют до начала терапии, каждые 8 недель в течение первого года терапии, далее - не реже 1 раза в полгода. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 месяца. При повышении активности трансаминаз исследование необходимо повторить и в последующем проводить его более часто. Терапию следует прекратить, если активность АСТ и/или АЛТ в 3 раза превышает ВГН.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

Лечение должны проводить квалифицированные врачи, имеющие опыт ведения больных в отделении трансплантологии.

У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. препараты микофеноловой кислоты, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи.

Существуют данные о генотоксическом эффекте микофеноловой кислоты. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием средства, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих данное средство, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза/мес, затем, в течение первого года - 1 раз/мес. При развитии нейтропении или анемии терапию микофеноловой кислотой целесообразно прервать или прекратить.

При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования данного средства следует проводить только под надлежащем контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа.

Поскольку прием микофеноловой кислоты может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Микофеноловая кислота применялась в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты при ее применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Одновременный прием иммунодепрессантов, гемфиброзила, никотиновой кислоты, циклоспорина, эритромицина, противогрибковых препаратов из группы азолов увеличивает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью.

Одновременный прием Кардиостатина усиливает антикоагулянтный эффект непрямых антикоагулянтов и риск возникновения кровотечений. В случае совместного приема необходим регулярный контроль протромбинового времени.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность ловастатина (применение Кардиостатина возможно через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Циклоспорин при одновременном применении повышает плазменный уровень метаболитов ловастатина.

Не следует назначать одновременно микофеноловую кислоту и азатиоприн.

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

При одновременном применении ГМФК и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, они конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

При одновременном назначении с антацидными препаратами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и С_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении микофеноловой кислоты с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности микофеноловой кислоты, следует соблюдать осторожность при ее сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Одновременное применение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении микофеноловой кислоты и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика микофеноловой кислоты в равновесном состоянии при ее одновременном применении с циклоспорином и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме микофеноловой кислоты и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме микофеноловой кислоты и циклоспорина, а значения С_max МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и С_max составили на 30% ниже при приеме микофеноловой кислоты с такролимусом, чем при приеме микофеноловой кислоты с циклоспорином.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась.