Кардиостатин и Севофлуран

• первичная гиперхолестеринемия (типа IIа и IIb) с высоким содержанием ЛПНП (не корригируемая специальной диетой и физической нагрузкой);
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
• коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС (с целью замедления его прогрессирования).

Начальная доза составляет при гиперхолестеринемии - 10-20 мг 1 раз/сут, вечером; при атеросклерозе - 20-40 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина).

В случае снижения концентрации общего холестерина в плазме до 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) или ЛПНП до 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) дозу Кардиостатина следует уменьшить. Для пациентов, одновременно получающих иммунодепрессанты, фибраты, никотинамид суточная доза не должна превышать 20 мг.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не следует назначать препарат в дозе, превышающей 20 мг/сут.

Препарат принимают внутрь во время еды. В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, увеличивать дозу не следует.

Средства для премедикации должен подбирать анестезиолог индивидуально.

При введении в анестезию дозу подбирают индивидуально и титруют до достижения необходимого эффекта с учетом возраста и состояния больного. Для введения в общую анестезию севофлуран можно применять в кислороде или в смеси кислорода и оксида азота.

Перед хирургическими вмешательствами у взрослых и детей ингаляция севофлурана в концентрации до 8% обычно обеспечивает введение в общую анестезию в течение менее 2 мин.

Необходимый уровень общей анестезии можно поддерживать путем ингаляции севофлурана в концентрации 0.5-3% в сочетании с оксидом азота или без него.

С возрастом МАК снижается. Средняя концентрация севофлурана, обеспечивающая МАК пациента в возрасте 80 лет, составляет примерно 50% от таковой у пациента в возрасте 20 лет.

• заболевания печени в острой фазе;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• общее тяжелое состояние пациента;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени (в анамнезе), при хроническом алкоголизме, трансплантации органов, сопутствующей иммунодепрессивной терапии, хронической почечной недостаточности, в период проведения ургентных хирургических манипуляций (в т.ч. стоматологических), при одновременном приеме гемфиброзила и других фибратов, никотинамида (более 1 г/сут) из-за риска развития миопатии.

Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к развитию злокачественной гипертермии; повышенная чувствительность к севофлурану или другим галогенизированным препаратам.

Со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, анорексия, гастралгия, холестатическая желтуха, гепатит, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение уровня билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, общая слабость, бессонница, судороги, парестезии, нарушения психики.

Со стороны органа зрения: "туман" перед глазами, помутнение хрусталика, катаракта, атрофия зрительного нерва.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миозит, миопатия, рабдомиолиз (при одновременном применении с циклоспорином, гемфиброзилом или никотиновой кислотой), артралгия, повышение активности КФК.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, повышение СОЭ, положительный анализ на антиядерные антитела.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз, кожная сыпь, зуд.

Прочие: снижение потенции, острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом), боль в грудной клетке, сердцебиение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ажитация, сонливость после выхода из общей анестезии, головокружение; в единичных случаях после применения севофлурана отмечались кратковременные судороги. Хотя после прекращения подачи севофлурана сознание обычно восстанавливается через несколько минут, тем не менее, состояние интеллектуальных возможностей в течение 2-3 дней после наркоза не изучалось. В течение нескольких дней после применения севофлурана (как и других средств для наркоза) могут отмечаться небольшие изменения настроения.

Со стороны дыхательной системы: дозозависимое угнетение дыхания, усиление кашля, дыхательные нарушения (апноэ после интубации, ларингоспазм).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дозозависимое угнетение сердечной деятельности, снижение или повышение АД, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, повышенное слюноотделение; в отдельных случаях - преходящие нарушения показателей функции печени.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, крапивница, зуд, бронхоспазм, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: возможны преходящее повышение уровня глюкозы и числа лейкоцитов.

Прочие: озноб, лихорадка.

У предрасположенных пациентов мощные средства для ингаляционного наркоза, включая севофлуран, могут вызвать состояние гиперметаболизма скелетных мышц, что приводит к увеличению их потребности в кислороде и развитию клинического синдрома, известного как злокачественная гипертермия. Первым признаком этого синдрома является гиперкапния, а клинические симптомы могут включать ригидность мышц, тахикардию, тахипноэ, цианоз, аритмии и/или нестабильность АД. Некоторые из этих неспецифических симптомов могут также появиться при легком наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии. Позднее может развиться почечная недостаточность (следует контролировать и по возможности поддерживать диурез).

Большинство побочных реакций являются легкими или умеренными и преходящими.

Гиполипидемический препарат. Ингибитор эндогенного синтеза холестерина. Нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени.

В организме ловастатин образует свободную β-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует ГМК-КоА-редуктазу и нарушает ее превращение в мевалонат, в результате чего снижается синтез холестерина и усиливается его катаболизм.

Снижает содержание триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, умеренно повышает содержание ЛПВП. Значительно уменьшает количество апопротеина В, входящего в состав ЛПНП, и других циркулирующих компонентов ЛПНП.

Выраженный терапевтический эффект препарата наблюдается в течение 2 недель лечения, максимальный достигается через 4-6 недель с момента начала лечения.

Кардиостатин эффективен при первичной гиперхолестеринемии у больных с неосложненным компенсированным сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Средство для ингаляционного наркоза. Ингаляционное применение севофлурана для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которое быстро восстанавливается после прекращения анестезии.

Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением и признаками раздражения верхних отделов дыхательных путей и не вызывает избыточную секрецию в трахеобронхиальном дереве и стимуляцию ЦНС. Севофлуран (как и другие мощные средства для ингаляционного наркоза) вызывает дозозависимое подавление дыхательной функции и снижение АД. У человека пороговый уровень севофлурана, обусловливающий развитие аритмий под действием эпинефрина (адреналина), был сопоставим с таковым изофлурана и превышал пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное действие на внутричерепное давление и не снижает реакцию на СО₂. Не оказывает клинически значимого действия на функцию печени или почек и не вызывает нарастания почечной или печеночной недостаточности. Не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 ч).

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) - это концентрация, при которой у 50% пациентов не наблюдается двигательной реакции в ответ на однократное раздражение (надрез кожи). МАК севофлурана в кислороде составляет 2.05% у взрослого человека в возрасте 40 лет. МАК севофлурана, как и других галогенизированных препаратов, снижается с возрастом и при добавлении оксида азота.

Всасывание

Из ЖКТ всасывается медленно и не полностью - около 30% принятой дозы, прием натощак снижает абсорбцию на 30%. C_max в плазме крови отмечается через 2-4 ч, затем уровень в плазме крови быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 95%. Клиренс ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2-3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приема. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Распределение

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень, окисляется до бета-гидроксикислоты, ее 6-оксипроизводного и других метаболитов, часть из которых фармакологически активны (блокируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу).

Выведение

T_1/2 - 3 ч. Выводится через кишечник - 83%, почками 10%.

Низкая растворимость севофлурана в крови обеспечивает быстрое повышение альвеолярной концентрации при введении в наркоз и быстрое снижение после прекращения ингаляции. Соотношение альвеолярной концентрации и концентрации во вдыхаемой смеси в фазу накопления через 30 мин после ингаляции севофлурана составляет 0.85. В фазу выведения соотношение альвеолярных концентраций через 5 мин после ингаляции севофлурана составляет 0.15.

Быстрое выведение севофлурана из легких сводит к минимуму метаболизм севофлурана. У человека менее 5% всасываемой дозы севофлурана метаболизируется при участии изофермента CYP2E1 с образованием гексафторизопропанола, высвобождением неорганического фтора и диоксида углерода (или одного диоксида углерода). Образующийся гексафторизопропанол быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Другие пути метаболизма севофлурана не установлены. Севофлуран является единственным фторированным летучим средством для наркоза, не метаболизирующимся до трифторуксусной кислоты.

Концентрация ионов фтора зависит от длительности наркоза, концентрации введенного севофлурана и состава смеси для наркоза.

Барбитураты не вызывают дефторирование севофлурана.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения севофлурана при беременности не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли севофлуран с грудным молоком. С осторожностью применяют в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления необъяснимых болей в мышцах, слабости мышц, особенно сопровождающихся лихорадкой, следует немедленно сообщить об этом врачу.

В случае стойкого повышения активности трансаминаз и/или КФК препарат следует отменить.

При общем тяжелом состоянии пациента вследствие какого-либо заболевания следует прервать терапию на длительное время или отменить препарат.

В период лечения больные должны соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина.

Контроль лабораторных показателей

При длительной терапии показан биохимический контроль функции печени. Активность печеночных трансаминаз определяют до начала терапии, каждые 8 недель в течение первого года терапии, далее - не реже 1 раза в полгода. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 месяца. При повышении активности трансаминаз исследование необходимо повторить и в последующем проводить его более часто. Терапию следует прекратить, если активность АСТ и/или АЛТ в 3 раза превышает ВГН.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

С осторожностью применяют при нарушении функции почек, при нейрохирургических вмешательствах, если у больного имеется угроза повышения внутричерепного давления (в сочетании с мерами, направленными на снижение внутричерепного давления, такими как гипервентиляция).

Севофлуран могут применять только врачи, имеющие опыт проведения общей анестезии. Необходимо иметь наготове оборудование для восстановления проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких, оксигенотерапии и реанимации.

Уровень общей анестезии может легко и быстро меняться, поэтому для подачи севофлурана следует использовать только специально калиброванные испарители. При углублении общей анестезии отмечают нарастание артериальной гипотензии и подавления дыхательной функции.

При поддерживающем наркозе повышение концентрации севофлурана вызывает дозозависимое снижение АД. Чрезмерное падение АД может быть связано с глубокой общей анестезией; в таких случаях его можно повысить путем уменьшения концентрации подаваемого севофлурана.

Как и при применении любых средств для общей анестезии у больных с ИБС необходимо поддерживать стабильную гемодинамику, чтобы избежать ишемии миокарда.

Пациентов, выходящих из общей анестезии, перед транспортировкой в отделение следует тщательно наблюдать.

При лечении злокачественной гипертермии показана отмена препаратов, вызвавших ее развитие, в/в введение дантролена натрия и поддерживающая симптоматическая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует информировать о том, что в течение некоторого времени после наркоза может ухудшиться способность к выполнению работы, требующей быстрой реакции, такой как вождение автомобиля или использование потенциально опасных механизмов.

Одновременный прием иммунодепрессантов, гемфиброзила, никотиновой кислоты, циклоспорина, эритромицина, противогрибковых препаратов из группы азолов увеличивает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью.

Одновременный прием Кардиостатина усиливает антикоагулянтный эффект непрямых антикоагулянтов и риск возникновения кровотечений. В случае совместного приема необходим регулярный контроль протромбинового времени.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность ловастатина (применение Кардиостатина возможно через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Циклоспорин при одновременном применении повышает плазменный уровень метаболитов ловастатина.

Предполагается, что бензодиазепины и опиоидные анальгетики снижают МАК севофлурана.

МАК севофлурана снижается при одновременном применении оксида азота.

Севофлуран оказывает действие на интенсивность и длительность нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами. При введении севофлурана в качестве дополнения к наркозу альфентанилом/N₂O усиливаются эффекты панкурония, векурония и атракурия. При назначении этих миорелаксантов в сочетании с севофлураном их дозы следует скорректировать так же, как в случае применения с изофлураном. Влияние севофлурана на эффект сукцинилхолина и длительность действия деполяризующих миорелаксантов не изучено.

Т.к. усиление действия миорелаксантов наблюдается через несколько минут после начала ингаляции севофлурана, снижение дозы миорелаксантов во время вводного наркоза может привести к задержке интубации трахеи или неадекватному расслаблению мышц.

Среди недеполяризующих препаратов изучено взаимодействие севофлурана с векуронием, панкуронием и атракурием. Хотя специальные рекомендации по их применению отсутствуют, тем не менее, при эндотрахеальной интубации не следует снижать дозы недеполяризующих миорелаксантов; при поддержании наркоза дозы недеполяризующих миорелаксантов, вероятно, должны быть ниже, чем при наркозе N₂O/опиодными анальгетиками. Дополнительные дозы миорелаксантов вводят с учетом ответа на стимуляцию нервов.