Кардогрель и Рекормон

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

• симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у больных, находящихся на диализе;
• симптоматическая анемия почечного генеза у больных, еще не получающих диализ;
• лечение симптоматической анемии у взрослых больных с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию;
• с целью увеличения объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии (c учетом зарегистрированного риска возникновения тромбоэмболических явлений и только для пациентов с умеренной анемией (Hb 100-130 г/л или 6.21-8.07 ммоль/л), без дефицита железа), если получить достаточное количество консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (≥4 единиц для женщин или ≥5 единиц для мужчин);
• профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750-1500 г до 34-й недели беременности.

Принимают внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Лечение анемии у больных с хроническим заболеванием почек

Вводят п/к или в/в в течение 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе – через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не получающим гемодиализ, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.

Цель лечения – показатель гемоглобина (Hb) 100-120 г/л. Hb не должен превышать 120 г/л. При повышении Hb более чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) за 4 недели дозу препарата следует уменьшить. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание гемоглобина и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбора минимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата. Лечение Рекормоном проводится в 2 этапа.

Стадия коррекции. П/к, начальная доза - 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb (менее 2.5 г/л в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 недели на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно так же делить на ежедневные введения.

В/в, начальная доза - 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости в дальнейшем дозу следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю, с месячным интервалом.

Независимо от способа введения, максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг в неделю.

Поддерживающая терапия. Для поддержания целевого показателя Hb (100-120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в 2 раза от предыдущей дозы. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 недели. При п/к введении недельную дозу можно вводить за 1 прием или делить на 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне введения 1 раз в неделю можно перейти на введение 1 раз в 2 недели, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.

Лечение Рекормоном, как правило, проводится длительно. При необходимости его можно прервать в любое время.

Лечение симптоматической анемии у больных с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию

Препарат вводят п/к, в начальной дозе 30 000 МЕ в неделю (450 MЕ/кг в неделю), однократно или разделяя недельную дозу на 3 или 7 введений.

Терапия Рекормоном показана при Hb≤110 г/л (6.83 ммоль/л). Показатель Hb не должен превышать 130 г/л (8.07 ммоль/л).

При повышении Hb на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 4 недели - терапию следует продолжать в той же дозе.

При повышении Hb менее чем на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 4 недели - дозу следует удвоить.

При отсутствии повышения Hb на 10 г/л (0.62 ммоль/л) через 8 недель - лечение следует прервать, т.к. ответ на терапию Рекормоном маловероятен.

Лечение следует продолжать в течение 4 недель после окончания химиотерапии.

Максимальная доза не должна превышать 60 000 ME в неделю.

При достижении целевого показателя Hb для конкретного пациента дозу препарата следует уменьшить на 25-50%.

Для предотвращения повышения Hb более 130 г/л может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы.

При возрастании Hb более, чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) в месяц, следует снизить дозу Рекормона на 25-50%.

Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии

В/в (в течение 2 мин) или п/к, 2 раза в неделю на протяжении 4 недель. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (≥ 33%) позволяет осуществить забор крови, Рекормон следует ввести в конце процедуры.

На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва:

1. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора.
2. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
3. Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который рассчитывается по следующей формуле:

Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови [мл] х (гематокрит - 33) :100

Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1200 [мл]

Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела ≥ 45 кг).

Показание к применению Рекормона и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва. Максимальная доза не должна превышать 1600 МЕ/кг в неделю при в/в введении и 1200 МЕ/кг в неделю при п/к введении.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных

Препарат применяют только в шприц-тюбиках. Вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни, в течение 6 недель.

У детей и подростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, то целесообразно начинать со стандартного режима дозирования. При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон не следует назначать детям до 2 лет.

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста необходимость в изменении дозы не определена.

Правила использования препарата

Шприц-тюбик с препаратом Рекормон готов к употреблению. Содержащийся в нем раствор стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только светлый прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, не содержащий видимых включений. Если после инъекции в шприц-тюбике осталось некоторое количество препарата, повторное введение его недопустимо.

Инструкция по применению шприц-тюбика

Перед инъекцией необходимо вымыть руки.

1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что раствор прозрачен, бесцветен и не содержит видимых включений. Снять колпачок со шприца.
2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.
3. Удалить воздух из шприца и иглы, держа шприц вертикально, осторожно продвигая поршень вверх. Нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона.
4. Протереть кожу в месте инъекции смоченной спиртом ватой. Большим и указательным пальцем взять кожу в складку. Держа корпус шприца ближе к игле, ввести иглу под кожу. Ввести раствор Рекормона. Быстро вынуть иглу и прижать место укола стерильной сухой ватой.

Картридж с Рекормоном для шприц-ручки Реко-Пен представляет собой двухсекционный картридж, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения и растворитель с консервантами. Готовый раствор получается путем введения картриджа в шприц-ручку Реко-Пен в соответствии с инструкцией на Реко-Пен.

Картриджи с Рекормоном следует использовать только в шприц-ручке Реко-Пен. Рекомендуется использовать иглы для шприц-ручки Реко-Пен (например, иглы "Пенфайн"). Приготовленный в картридже раствор хранится 1 месяц при температуре от 2° до 8°С. После установки картриджа шприц-ручку Реко-Пен вынимают из холодильника только на момент проведения инъекции.

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца;
• нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) – при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии;
• детский возраст до 3 лет (для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения);
• повышенная чувствительность к эпоэтину бета или любому из компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к бензойной кислоте – метаболиту бензилового спирта (при применении Рекормона для шприц-ручки Реко-Пен).

С осторожностью применять при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитозе, эпилепсии и хронической печеночной недостаточности; при массе тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна - колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, головокружение; редко - вертиго; частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд; частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Прочие: частота неизвестна - лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии (>1%, <10%), особенно в случае быстрого повышения гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (>0.1%, <1%) и у пациентов, готовящихся к аутотрансфузии (четкой причинной связи с препаратом не установлено).

Со стороны ЦНС: >1%, <10% - головные боли, в т.ч. внезапно возникающие мигренеподобные головные боли.

Со стороны системы кроветворения: дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после в/в введения препарата; <0.01% - тромбоцитоз; >0.01%, <0.1% - тромбоз шунтов (возможно при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (в т.ч. стеноз, аневризма).

Аллергические реакции: редко (от ≥ 1/10 000 до ≤ 1/1000) – кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко (≤ 1/10 000) - анафилактоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации ферритина в сыворотке одновременно с повышением Hb, снижение сывороточных показателей обмена железа; у пациентов с уремией – преходящая гиперкалиемия (четкой причинной связи с приемом препарата не установлено), гиперфосфатемия. У недоношенных новорожденных - снижение концентрации ферритина в сыворотке (>10%), небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно вплоть до 12-14-го дня жизни.

Прочие: реакции в месте инъекции; гриппоподобные симптомы (особенно в начале терапии; обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней), в т.ч. лихорадка, озноб, головные боли, боли в конечностях или костях, общее недомогание.

Постмаркетинговое наблюдение: на фоне терапии Рекормоном зарегистрированы отдельные случаи (0.107 случаев на 10 000 пациенто-лет при применении Рекормона для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к и 0.158 случаев на 10 000 пациенто-лет при п/к введении Рекормона для лечения анемии почечного генеза) парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих анти-эритропоэтин антител.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Стимулятор гемопоэза. Эпоэтин бета - гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза.

Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бета после в/в и п/к введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С_max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Всасывание

Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении 23-42%. При п/к введении препарата больным с уремией длительное всасывание обеспечивает плато концентраций препарата в сыворотке. T_max - 12-28 ч.

Распределение

V_d равен ОЦК или в 2 раза превышает его.

Выведение

У больных с уремией и у здоровых добровольцев T_1/2 при в/в введении составляет 4-12 ч. T_1/2 терминальной фазы при п/к введении больше, чем после в/в введения и составляет в среднем 13-28 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика эпоэтина бета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Информация о безопасности применения Рекормона при беременности, в период родов и в период лактации (грудного вскармливания) получена при пострегистрационном применении.

При беременности или в период родов Рекормон следует назначать с осторожностью, поскольку достаточного опыта применения при беременности и в период родов нет.

Эндогенный эритропоэтин выделяется с грудным молоком и полностью всасывается в ЖКТ новорожденного. Выбор между продолжением грудного вскармливания или продолжением терапии Рекормоном делают с учетом необходимости терапии для матери и пользы грудного вскармливания для ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что эпоэтин бета не оказывает тератогенного действия на животных.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Для профилактики анемии у недоношенных новорожденных препарат применяют только в шприц-тюбиках. Вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни, в течение 6 недель.

У детей и подростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, то целесообразно начинать со стандартного режима дозирования. При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон не следует назначать детям до 2 лет.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения).

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое увеличение показателя Hb, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поскольку в отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, первую дозу препарата следует вводить под контролем врача.

Следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и Hb на фоне терапии Рекормоном.

Следует с осторожностью применять Рекормон при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печеночной недостаточности. До начала лечения Рекормоном необходимо исключить дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, т.к. они снижают эффективность терапии.

следует исключить дефицит железа до начала лечения Рекормоном, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.

При лечении больных с тяжелыми формами фенилкетонурии следует принимать во внимание наличие фенилаланина в качестве вспомогательного вещества: в каждом шприц-тюбике — до 0.3 мг (в дозировках 1000 ME, 2000 ME ) или до 0.6 мг (10 000 ME, 20 000 ME, 30 000 ME), в каждом картридже - до 0.5 мг.

Отсутствие эффекта. Наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа и воспаление (как результат уремии или прогрессирующего метастатического рака). Следующие состояния снижают эффективность лечения средствами, стимулирующими эритропоэз: хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение содержания Hb, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения ПККА. При развитии ПККА терапию Рекормоном необходимо прекратить, и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

ПККА, вызванная нейтрализующими анти-эритропоэтин антителами, может быть ассоциирована с терапией стимуляторами эритропоэза, в т.ч. и с терапией Рекормоном (0.107 случаев на 10 000 пациенто-лет при применении Рекормона для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к; 0.158 случаев на 10 000 пациенто-лет при п/к введении Рекормона для лечения анемии почечного генеза). Не рекомендуется переводить пациентов на терапию Рекормоном при подозрении на наличие или при подтвержденном наличии нейтрализующих эритропоэтин антител.

Влияние на опухолевый рост. Эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

В клинических исследованиях при лечении анемии у онкологических больных эпоэтином бета статистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессирования опухоли не зарегистрировано.

У пациентов с хроническим заболеванием почек или с злокачественными опухолями, получающих химиотерапию, могут возникать эпизоды повышения АД и ухудшение течения уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно при резком повышении содержания Hb. Повышение АД может быть устранено медикаментозно, при отсутствии эффекта необходим временный перерыв в лечении Рекормоном. Рекомендуется регулярно контролировать АД (особенно в начале терапии), в т.ч. между сеансами диализа у пациентов с анемией почечного генеза. У отдельных пациентов с хроническим заболеванием почек может возникать гипертонический криз с явлениями энцефалопатии даже при нормальном или низком АД. Необходима немедленная консультация терапевта и особенно при возникновении внезапных острых мигренеподобных головных болей.

В ходе лечения Рекормоном рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Рекормон до нормализации концентрации калия.

Пациентам с хроническим заболеванием почек требуется увеличение дозы гепарина во время сеанса гемодиализа вследствие повышения содержания Hb. Возможна окклюзия диализной системы при неадекватной гепаринизации. Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, прием ацетилсалициловой кислоты).

Возможно умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы, особенно после в/в назначения Рекормона, с последующим самостоятельным возвращением к нормальным значениям при продолжении терапии. В первые 8 недель терапии необходим еженедельный подсчет форменных элементов и, особенно, тромбоцитов.

Если Рекормон назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства:

• кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ≥ 33% (или гемоглобином не менее 110 г/л (6.83 ммоль/л));
• особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела менее 50 кг;
• объем крови, забираемый одномоментно, не должен превышать 12% от расчетного объема крови пациента.

Возможно увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы у пациентов, получающих Рекормон перед забором аутологичной донорской крови, поэтому следует контролировать число тромбоцитов еженедельно. Лечение Рекормоном прерывают при повышении тромбоцитов более чем на 150х10⁹/л или при тромбоцитозе.

Лечение Рекормоном показано только тем пациентам, которым наиболее важно избегать гомологичной гемотрансфузии, принимая во внимание соотношение риск-польза при гомологичной трансфузии.

Возможно незначительное повышение числа тромбоцитов при профилактике анемии у недоношенных новорожденных (вплоть до 12-14 дня), поэтому рекомендован регулярный контроль тромбоцитов.

Решение о применении Рекормона у больных с нефросклерозом, не получающих диализ, необходимо принимать индивидуально, т.к. нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.

В большинстве случаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe²⁺) в дозе 200-300 мг/сут.

Больным с онкологическими и гематологическими заболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25% можно вводить 100 мг Fe³⁺ в неделю в/в. Недоношенным детям пероральную терапию препаратами железа в дозе 2 мг Fe²⁺ в сут следует назначать как можно раньше (самое позднее - на 14-й день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Если он стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5-10 мг/сут и проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.

Пациентам с умеренной анемией перед плановым крупным оперативным вмешательством препарат назначают с учетом преимущества применения эпоэтина бета и повышением риска тромбоэмболических осложнений.

У пациентов, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, поскольку у них есть указания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа (Fe²⁺) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном и продолжать до нормализации показателей ферритина. Если, несмотря на пероральную заместительную терапию железом, развиваются признаки недостаточности железа (уровень ферритина ≤ 20 мкг/л или насыщения трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа. Раствор Рекормона в картридже содержит в качестве консерванта бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных неврологические и другие осложнения, которые иногда могут носить фатальный характер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и работу с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Рекормон не обладает таким действием.

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия Рекормона с другими препаратами.

Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя использовать другой растворитель и смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Терапевтический индекс Рекормона очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

При высоком показателе Hb необходимо временно прервать терапию Рекормоном. При необходимости может быть проведена флеботомия.