Кардосал Плюс и Тоби

• эссенциальная артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартаном медоксомилом).

• длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Таблетки Кардосал плюс принимают внутрь независимо от приема пищи. Перед назначением комбинированного препарата Кардосал плюс рекомендуется предварительный подбор дозы каждого из действующих веществ в отдельности (т.е. олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида).

Рекомендуемая доза:

Ежедневно по 1 таблетке препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, при отсутствии адекватного контроля АД на фоне монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг;

При отсутствии адекватного контроля артериального давления на фоне приема препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, возможно применение препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида ежедневно по 1 таблетке.

Максимальная доза препарата Кардосал плюс составляет 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки.

Пожилым пациентам (старше 65 лет) с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) и пациентам с нарушением функции почек (КК = 30-60 мл/мин.) коррекции дозы препарата не требуется.

Тоби предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет!

Препарат назначают взрослым и детям по 300 мг (содержимое одной ампулы) 2 раза в сутки в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней. Следует строго соблюдать вышеуказанный режим лечения, чередуя 28-дневные курсы терапии с 28-дневными перерывами.

Инструкции по проведению ингаляций

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы следует перелить в емкость ручного компрессорного небулайзера многократного использования, PARI LC Plus, и вдыхать приблизительно в течение 15 мин. Для ингаляций подбирают компрессор, обеспечивающий скорость потока в 4-6 л/мин и/или избыточное давление в 110-217 кПа при подсоединении к небулайзеру PARI LC Plus. Необходимо соблюдать инструкции производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Поскольку раствор для ингаляций не содержит консервантов, его следует использовать сразу после вскрытия стерильной полиэтиленовой ампулы!

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы (5 мл стерильного, апирогенного, водного раствора тобрамицина) используют однократно.

При ингаляции препарата пациент должен сидеть или стоять прямо и спокойно дышать ртом через мундштук небулайзера. Использование носовых зажимов помогает больному правильно дышать через рот.

Применение у пациентов старшей возрастной группы ≥ 65 лет

Не имеется достаточного опыта применения препарата у данной категории больных; режим дозирования препарата у пациентов старше 65 лет должен подбираться индивидуально. Необходимо учитывать состояние функции почек при назначении Тоби пациентам старшей возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и применения Тоби у пациентов c нарушением функции печени не изучались. Однако тобрамицин не метаболизируется ферментами печени, следовательно, изменения системной биодоступности препарата у больных с печеночной недостаточностью маловероятны.

Пациенты после трансплантации

Эффективность и безопасность применения Тоби у пациентов после трансплантации не изучались.

• наследственная непереносимость лактозы, недостаток в организме лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (риск развития печеночной комы), обструкция желчевыводящих путей и холестаз;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин.);
• рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• повышенная чувствительность к олмесартану медоксомилу, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел Состав).

С осторожностью:

• бронхиальная астма;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• тяжелые цереброваскулярные нарушения;
• стеноз аортального или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• нарушение функции печени легкой и средней степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин.);
• двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• первичный альдостеронизм;
• сахарный диабет, подагра;
• нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация;
• заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка;
• пациентам, соблюдающим диету с ограничением соли или находящимся на гемодиализе;
• при угнетении костномозгового кроветворения;
• состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови;
• (ОЦК) в т.ч. диарея, рвота или предшествующая терапия диуретиками.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к любым аминогликозидам.

С осторожностью: при нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, у больных с установленными или предполагаемыми заболеваниями почек, с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis). Поскольку при ингаляции препарата с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, пациентам с кровохарканьем Тоби назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Со стороны ЦНС

Часто: головокружение.

Нечасто: синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: сердцебиение, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.

Со стороны кожных покровов

Нечасто: кожная сыпь, экзема.

Со стороны обмена веществ

Нечасто: гипер- или гипокалиемия, гиперкальциемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, повышение концентрации липидов в крови.

Со стороны лабораторных показателей

Очень редко: незначительное повышение концентрации креатинина, мочевой кислоты и азота мочевины в сыворотке крови, незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Олмесартана Медоксомил (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения

Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС

Очень редко: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: выраженное снижение АД.

Нечасто: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы

Часто: бронхит, фарингит, ринит.

Очень редко: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея, диспепсия, гастроэнтерит.

Очень редко: боль в животе, тошнота, рвота.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто: гематурия, инфекция мочевых путей.

Очень редко: острая почечная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артрит, боль в спине.

Очень редко: судороги мышц, миалгия.

Со стороны кожных покровов

Очень редко: кожный зуд, экзантема, ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны обмена веществ

Часто: повышение активности креатинфосфокиназы, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Редко: гиперкалиемия.

Со стороны лабораторных показателей

Очень редко: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Прочие нарушения

Часто: боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, периферические отеки.

Очень редко: слабость, повышенная утомляемость, сонливость, недомогание.

Гидрохлоротиазид (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, а пластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: головокружение, слабость, головная боль, повышенная утомляемость.

Редко: беспокойство, нарушение сна, спутанность сознания, апатия, депрессия, обнубиляция, парестезии, судороги.

Со стороны органа зрения

Редко: ксантопсия, преходящее нарушение аккомодации, уменьшение образования слезной жидкости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: ортостатическая гипотензия.

Редко: аритмии, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы

Редко: диспноэ (включая интерстициальную пневмонию и отек легких).

Со стороны пищеварительного тракта

Нечасто: анорексия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор, метеоризм, воспаление слюнных желез.

Редко: панкреатит, острый холецистит, внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Очень редко: паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны мочеполовой системы

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, нарушение потенции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко: судорога мышц, мышечная слабость, парезы.

Со стороны кожных покровов

Нечасто: фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница.

Редко: развитие волчаночноподобного синдрома (лихорадка, артралгия, миалгия, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитоз, эозинофилия), активация кожной формы системной красной волчанки, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гипокалиемию и гиперкальциемию), повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови.

Прочие нарушения

Редко: лихорадка.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Дисфония была умеренно выражена и чаще возникала во время приема препарата. Все эпизоды шума в ушах имели временных характер, исчезали после прекращения терапии Тоби и не были связаны с ухудшением слуха. За время постмаркетингового применения препарата отмечались случаи ухудшения слуха (часто совместно с шумом в ушах) у пациентов, получающих терапию Тоби . Некоторые из описанных пациентов одновременно получали системные аминогликозиды.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/1 0000, включая отдельные сообщения).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата Тоби в ходе клинических исследований нефротоксического или ототоксического действия (ухудшение слуха по данным аудиометрии) не отмечалось.

В открытых исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении у пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха. Также с парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как повышенная чувствительность, ототоксичность и нефротоксичность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Кардосал плюс - это комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (олмесартана медоксомил) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Сочетание двух действующих веществ обладает комбинированным антигипергензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности. При приеме препарата один раз в сутки достигается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч.

Олмесартана медоксомил является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии посредством влияния на AT₁-рецепторы. Предполагается, что олмесартана медоксомил блокирует все эффекты ангиотензина П, опосредованные АТ₁-рецепторами независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Нет данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата и о развитии синдрома «отмены» (резкое повышение АД после отмены препарата).

Прием олмесартана медоксомила один раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Гипотензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 нед., а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 нед. после начала терапии.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение ионов калия, магния, гидрокарбонатов, задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. При сочетанном приеме олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида происходит уменьшение потерь ионов калия, вызванных действием диуретика. Результатом комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом является потенцирование гипотензивного эффекта, который зависит от дозы каждого компонента препарата. Комбинированная терапия хорошо переносится пациентами. При длительном лечении эффективность комбинированной терапии (олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид) сохраняется, развития синдрома «отмены» не наблюдается.

Тобрамицин является аминогликозидным антибиотиком, продуцируемым грибами вида Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При применении Тоби у большинства больных с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Абсорбция и распределение

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов в слизистой оболочке кишечника и в периферической крови во время абсорбции из ЖКТ и циркулирует в крови в виде метаболита (олмесартан). Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25.6 %.

C_max олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана медоксомила, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесаргана медоксомила в зависимости от пола не выявлено.

Олмесарган обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (99.7%). При одновременном применении олмесартана медоксомила с другими лекарственными средствами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы крови, не происходит значительных изменений указанной величины (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна.

После приема внутрь олмесартана медоксомила в комбинации с гидрохлороти азидом среднее время достижения C_max гидрохлоротиазида составляет 1.5-2 ч.

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68%. Системная биодоступность гидрохлоротиазида при одновременном применении с олмесартаном медоксомилом уменьшается примерно на 20%, но это небольшое уменьшение в клиническом отношении не является значимым. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику олмесартана медоксомила. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигилертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1.3 л/ч (коэффициент вариации - 19 %) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). Почечное выведение олмесартана составляет приблизительно 40 %, с желчью через кишечник — около 60%; внепеченочная циркуляция — минимальна. Поскольку большая часть олмесартана медоксомила метаболизируется в печени, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 ч. Устойчивый эффект от терапии достигается в течение первых 14 дней ежедневного приема олмесартана медоксомила. Почечный клиренс составляет приблизительно 0.5-0.7 л/ч и не является дозозависимым.

Гидрохлоротиазид в организме не метаболизируется и почти полностью в неизмененном виде выводится почками. После приема внутрь около 60 % принятой дозы гидрохлоротиазида в неизмененном виде выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс гидрохлоротиазида составляет около 250-300 мл/мин.; T_1/2 конечной фазы составляет 10-15 ч.

Фармакокннетнка у различных категории пациентов

У пациентов в возрасте 65-75 лет с артериальной шпертензией площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для олмесартана в стадии насыщения увеличивается по сравнению с группой пациентов моложе 65 лет приблизительно на 35%, у пациентов старше 75 лет - примерно на 44%. Имеющиеся данные позволяют сделать вывод о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида как у здоровых пожилых добровольцев, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией снижен по сравнению с добровольцами более молодого возраста. У пациентов с нарушением функции почек (КК = 30-60 мл/мин.) AUC для олмесартана в стадии насыщения увеличивается приблизительно на 62, 82 и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Для данной категории пациентов возможно увеличение T_1/2 гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести после однократного приема внутрь значения AUC для олмесартана были на 6 и 65% выше, соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема дозы препарата у здоровых добровольцев, у пациентов с легкой и умеренной степенями нарушения функции печени составляла 0.26; 0.34 и 0.41 % соответственно. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику гидрохлоротиазида незначительно.

В отношении пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) данные по фармакокинетике олмесартана медоксомила отсутствуют.

Всасывание

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции Тоби зависит только от фракции препарата, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств небулайзера.

Концентрация в мокроте

Через 10 мин после ингаляции 300 мг препарата, средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237
мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация препарата в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г).

Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Концентрация в плазме крови

Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через час после ингаляции 300 мг препарата у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения препаратом средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл.

Распределение

После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Метаболизм

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Выведение

Тобрамицин элиминируется из системного кровотока почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг препарата составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Опыт применения олмесартана медоксомила у беременных отсутствует. Однако ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии лекарственных средств, действующих на РААС, как и любой лекарственный препарат этого класса, Кардосал плюс противопоказан к применению при беременности. В случае планирования или наступления беременности во время терапии препаратом Кардосал плюс препарат необходимо отменить как можно раньше. Неизвестно, выделяется ли олмесартана медоксомил с грудным молоком, но тиазиды выделяются в грудное молоко и могут подавлять лактацию, поэтому при необходимости применения препарата Кардосал плюс в период лактации грудное вскармливание на период его приема следует прекратить.

Назначать препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Тоби у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях тобрамицин не оказывал тератогенного эффекта. Однако при применении во время беременности аминогликозиды могут оказывать повреждающее действие на плод (врожденная глухота). Необходимо проинформировать пациенток, получающих терапию препаратом во время беременности или планирующих забеременеть, о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с грудным молоком после ингаляции препарата. Учитывая ототоксическое и нефротоксическое действие тобрамицина, при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить кормление ребенка грудным молоком.

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата, может встречаться у пациентов со сниженным ОЦК и/или сниженной концентрацией натрия вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей при диетическом питании, а также вследствие диареи или рвоты. Соответствующие факторы следует устранить до начала применения препарата Кардосал плюс.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут явиться причиной нарушения ОЦК или водно-электролитного баланса сыворотки крови (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, сонливость, беспокойство, миалгия или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота и рвота (см. раздел Побочное действие).

Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, у пациентов при проведении форсированного диуреза и у тех пациентов, которые одновременно принимают глюкокортикостероиды или АКТТ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). И, наоборот, по причине антагонизма содержащегося в препарате Кардосал плюс олмесартана медоксомила, проявляемого в отношении рецепторов ангиотензина II (AT₁), может иметь место гиперкалиемия - прежде всего, у пациентов со снижением функции почек и/или хронической сердечной недостаточностью, а также пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с факторами риска рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови. Данных о том, может ли олмесартана медоксомил уменьшать гипонатриемию, вызванную диуретиками или препятствовать ее развитию, нет. При жаркой погоде у пациентов склонных к отекам может иметь место дилюционная гипонатриемия. Снижение концентрации хлоридов в целом выражено незначительно и лечения обычно не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение почками ионов кальция и также приводить к преходящему незначительному повышению концентрации кальция в сыворотке крови при отсутствии в анамнезе нарушений его обмена. Гиперкалыгиемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить.

Доказано, что тиазидные диуретики повышают выведение почками ионов магния, что может приводить к гипомагниемии.

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими средствами, влияющими на РААС, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность сходного действия не может быть исключена при применении антагонистов рецепторов ангиотензина П.

Имеется повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности в том случае, если пациент с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получает терапию лекарственными средствами, влияющими на РААС. При применении препарата Кардосал плюс у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить периодический контроль концентрации ионов калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки или у патентов с последней стадией нарушения функции почек отсутствует.

У пациентов с ограничением функции почек прием тиазидных диуретиков может сопровождаться азотемией. При очевидном прогрессировании почечной недостаточности необходимо пересмотреть терапию и решить вопрос об отмене диуретиков.

Как в случае любого антигипертензивного препарата, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или с цереброваскулярной недостаточностью может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные диуретики могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина или гипогликемического средства для приема внутрь (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). При лечении тиазидными диуретиками латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать.

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут способствовать развитию приступа подагры и вызывать обострение системной красной волчанки. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду могут иметь место с большей вероятностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или бронхиальной астмой (в анамнезе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Кардосал плюс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Кардосал плюс следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Препарат не следует разводить или смешивать с другими лекарственными средствами в емкости небулайзера.

В случае, если после однократного ингаляционного применения в ампуле остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом (повторное применение неиспользованного раствора недопустимо).

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения Тоби следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур. При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других лекарственных средств и в заключении - ингаляция Тоби .

Поскольку после ингаляции тобрамицина редко отмечалось развитие бронхоспазма, первую дозу препарата вдыхают под наблюдением врача. Назначенную бронхолитическую терапию следует провести до проведения первой ингаляции препарата. До и после вдыхания Тоби необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к препарату. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии Тоби (несмотря на ингаляционный путь введения) необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии Тоби повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови (1 цикл = 28-дневный курс лечения + 28-дневный перерыв).

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения препаратом необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У больных, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до назначения Тоби необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У больных с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за больными, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Олмесартана медоксомил

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями солей, содержащих калий, или другими лекарственными средствами, способными повысить концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин) - возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозах более 3 г/сут, а также ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут действовать синергично, уменьшая гломерулярную фильтрацию. При одновременном применении НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может возникнуть риск развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также регулярный прием достаточного количества жидкости. Вместе с тем одновременное лечение может уменьшить антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II, приводя к частичной потере их терапевтической эффективности. При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксиды) возможно умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила. Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлении токсичности во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и с антагонистами рецепторов ангиотензина II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови. В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для приема внутрь и инсулина.

Гидрохлоротиазид

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, пенициллина G натриевая соль, производные салициловой кислоты: при одновременном их приеме с гидрохлоротиазидом может иметь место повышение потерь электролитов, в особенности, развитие гипокалиемии.

Одновременный прием ионообменных препаратов (колестерамин, колестепол) уменьшает всасывание гидрохлоротиазида.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция возможно повышение концентрации кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция следует контролировать его концентрацию в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его дозу.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможно появление аритмий.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» («torsades des pointes») (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто-или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептиками (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими (бепридал, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, нентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения), о которых известно, что могут вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. тубокурарина хлорид) - усиление действия миорелаксантов.

Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Лечение тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. При одновременном применении М-холиноблокаторов (атропин) и тиазидов, из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта биодоступность тиазидных диуретиков может повышаться.

Может потребоваться снижение дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу. Действие симпатомиметиков при одновременном приеме тиазидных диуретиков может ослабляться.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение почками цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.

При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Имеются сообщения о единичных случаях гемолитической анемии при одновременном приеме метилдопы с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение циклоспорина с гидрохлоротиазидом может повышать риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Одновременное применение тетрациклинов с тиазидными диуретиками повышает риск увеличения концентрации мочевины, обусловленного тетрациклинами. Это взаимодействие не касается доксициклина.

Олмесартана медоксомил/ гидрохлоротиазид в комбинации

Одновременное применение препаратов лития с тиазидными диуретиками может увеличить без того уже повышенный риск интоксикации литием, обусловленный ингибиторами АПФ, поэтому совместное применение препарата Кардосал плюс и препаратов лития не рекомендуется. Если такая комбинация все же необходима, то также необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

При одновременном применении препарата Кардосал* плюс с баклофеном и амифостином возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении других антигипертензивных средств гипотензивное действие препарата Кардосал плюс может усилиться. Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики или антидепрессанты при применении с препаратом Кардосал плюс могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

В клинических исследованиях при совместном применении Тоби с дорназой альфа, β₂-агонистами, ингаляционными ГКС, пероральными или парентеральными антибиотиками активными в отношении Pseudomonas aeruginosa, профиль безопасности не отличался от такового в контрольной группе.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения Тоби с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тоби не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Перечисленные ниже препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).

Симптомы: при передозировке олмесартана медоксомила наиболее вероятно выраженное снижение АД, а также тахикардия, брадикардия, тошнота, сонливость; при передозировке гидрохлоротиазида - симптомы дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза.

Лечение: рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля; терапия, направленная на коррекцию дегидратации и нарушений водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД рекомендуется уложить пациента в горизонтальное положение, приподняв ноги, и провести терапию, направленную на восполнение ОЦК. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы: сильная охриплость. При случайном введении тобрамицина в/в симптомы передозировки могут включать головокружение, шум в ушах, вертиго, снижение восприятия звуков высоких тонов, дыхательную недостаточность, блокаду нервно-мышечного проведения, а также нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза Тоби не установлена. Для оценки степени передозировки тобрамицином возможно измерять концентрацию препарата в плазме крови.

Лечение: обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию, при необходимости возможно применение гемодиализа. При острой передозировке препарат следует немедленно отменить и провести контроль функции почек. Поскольку тобрамицин плохо всасывается из ЖКТ при случайном приеме препарата внутрь токсическое действие препарата маловероятно.