Кардосал Плюс и Фаридак

• эссенциальная артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартаном медоксомилом).

Таблетки Кардосал плюс принимают внутрь независимо от приема пищи. Перед назначением комбинированного препарата Кардосал плюс рекомендуется предварительный подбор дозы каждого из действующих веществ в отдельности (т.е. олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида).

Рекомендуемая доза:

Ежедневно по 1 таблетке препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, при отсутствии адекватного контроля АД на фоне монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг;

При отсутствии адекватного контроля артериального давления на фоне приема препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, возможно применение препарата Кардосал плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида ежедневно по 1 таблетке.

Максимальная доза препарата Кардосал плюс составляет 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки.

Пожилым пациентам (старше 65 лет) с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) и пациентам с нарушением функции почек (КК = 30-60 мл/мин.) коррекции дозы препарата не требуется.

Для приема внутрь.

Применяют по схеме в комбинации с бортезомибом (в виде инъекции) и дексаметазоном (внутрь).

Разовая доза 20 мг.

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться изменение дозы и/или схемы применения панобиностата.

• наследственная непереносимость лактозы, недостаток в организме лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (риск развития печеночной комы), обструкция желчевыводящих путей и холестаз;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин.);
• рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• повышенная чувствительность к олмесартану медоксомилу, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел Состав).

С осторожностью:

• бронхиальная астма;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• тяжелые цереброваскулярные нарушения;
• стеноз аортального или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• нарушение функции печени легкой и средней степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин.);
• двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• первичный альдостеронизм;
• сахарный диабет, подагра;
• нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация;
• заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка;
• пациентам, соблюдающим диету с ограничением соли или находящимся на гемодиализе;
• при угнетении костномозгового кроветворения;
• состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови;
• (ОЦК) в т.ч. диарея, рвота или предшествующая терапия диуретиками.

Повышенная чувствительность к панобиностату, активный инфекционный процесс, нарушение функции печени тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с нарушениями свертываемости крови, получающие длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ, с удлиненным интервалом QT_c, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон; пациенты в возрасте старше 65 лет, нарушения функции печени средней степени тяжести.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Со стороны ЦНС

Часто: головокружение.

Нечасто: синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: сердцебиение, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.

Со стороны кожных покровов

Нечасто: кожная сыпь, экзема.

Со стороны обмена веществ

Нечасто: гипер- или гипокалиемия, гиперкальциемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, повышение концентрации липидов в крови.

Со стороны лабораторных показателей

Очень редко: незначительное повышение концентрации креатинина, мочевой кислоты и азота мочевины в сыворотке крови, незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Олмесартана Медоксомил (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения

Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС

Очень редко: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: выраженное снижение АД.

Нечасто: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы

Часто: бронхит, фарингит, ринит.

Очень редко: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея, диспепсия, гастроэнтерит.

Очень редко: боль в животе, тошнота, рвота.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто: гематурия, инфекция мочевых путей.

Очень редко: острая почечная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артрит, боль в спине.

Очень редко: судороги мышц, миалгия.

Со стороны кожных покровов

Очень редко: кожный зуд, экзантема, ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны обмена веществ

Часто: повышение активности креатинфосфокиназы, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Редко: гиперкалиемия.

Со стороны лабораторных показателей

Очень редко: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Прочие нарушения

Часто: боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, периферические отеки.

Очень редко: слабость, повышенная утомляемость, сонливость, недомогание.

Гидрохлоротиазид (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, а пластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: головокружение, слабость, головная боль, повышенная утомляемость.

Редко: беспокойство, нарушение сна, спутанность сознания, апатия, депрессия, обнубиляция, парестезии, судороги.

Со стороны органа зрения

Редко: ксантопсия, преходящее нарушение аккомодации, уменьшение образования слезной жидкости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: ортостатическая гипотензия.

Редко: аритмии, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы

Редко: диспноэ (включая интерстициальную пневмонию и отек легких).

Со стороны пищеварительного тракта

Нечасто: анорексия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор, метеоризм, воспаление слюнных желез.

Редко: панкреатит, острый холецистит, внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Очень редко: паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны мочеполовой системы

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, нарушение потенции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко: судорога мышц, мышечная слабость, парезы.

Со стороны кожных покровов

Нечасто: фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница.

Редко: развитие волчаночноподобного синдрома (лихорадка, артралгия, миалгия, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитоз, эозинофилия), активация кожной формы системной красной волчанки, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гипокалиемию и гиперкальциемию), повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови.

Прочие нарушения

Редко: лихорадка.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто - септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, кандидоз; нечасто - пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - снижение массы тела; часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение артериального давления; часто - повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия, брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто - геморрагический шок, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто - колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT в сыворотке крови, повышение активности ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто - петехии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - опухание суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, астения; часто - озноб, недомогание.

Кардосал плюс - это комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (олмесартана медоксомил) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Сочетание двух действующих веществ обладает комбинированным антигипергензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности. При приеме препарата один раз в сутки достигается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч.

Олмесартана медоксомил является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии посредством влияния на AT₁-рецепторы. Предполагается, что олмесартана медоксомил блокирует все эффекты ангиотензина П, опосредованные АТ₁-рецепторами независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Нет данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата и о развитии синдрома «отмены» (резкое повышение АД после отмены препарата).

Прием олмесартана медоксомила один раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Гипотензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 нед., а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 нед. после начала терапии.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение ионов калия, магния, гидрокарбонатов, задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. При сочетанном приеме олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида происходит уменьшение потерь ионов калия, вызванных действием диуретика. Результатом комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом является потенцирование гипотензивного эффекта, который зависит от дозы каждого компонента препарата. Комбинированная терапия хорошо переносится пациентами. При длительном лечении эффективность комбинированной терапии (олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид) сохраняется, развития синдрома «отмены» не наблюдается.

Противоопухолевое средство, производное гидроксамовой кислоты, ингибитор деацетилаз (ДАЦ). Обладает высокой активностью против всех классов I, II и IV изоферментов, экспрессируемых в ядре и цитоплазме. ДАЦ - новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках, посредством гистоновых и негистоновых субстратов, таких как белок температурного шока 90 (HSP90) и альфа тубулин. В исследованиях in vitro показано, что панобиностат в низкой наномолярной концентрации подавляет пролиферацию линейных опухолевых клеток. В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как препарат монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онкопротеинов и снижению онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Воздействие панобиностата на опухолевые клетки приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях in vitro и in vivo, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA (ингибитор циклинзависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

Абсорбция и распределение

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов в слизистой оболочке кишечника и в периферической крови во время абсорбции из ЖКТ и циркулирует в крови в виде метаболита (олмесартан). Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25.6 %.

C_max олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана медоксомила, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесаргана медоксомила в зависимости от пола не выявлено.

Олмесарган обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (99.7%). При одновременном применении олмесартана медоксомила с другими лекарственными средствами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы крови, не происходит значительных изменений указанной величины (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна.

После приема внутрь олмесартана медоксомила в комбинации с гидрохлороти азидом среднее время достижения C_max гидрохлоротиазида составляет 1.5-2 ч.

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68%. Системная биодоступность гидрохлоротиазида при одновременном применении с олмесартаном медоксомилом уменьшается примерно на 20%, но это небольшое уменьшение в клиническом отношении не является значимым. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику олмесартана медоксомила. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигилертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1.3 л/ч (коэффициент вариации - 19 %) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). Почечное выведение олмесартана составляет приблизительно 40 %, с желчью через кишечник — около 60%; внепеченочная циркуляция — минимальна. Поскольку большая часть олмесартана медоксомила метаболизируется в печени, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 ч. Устойчивый эффект от терапии достигается в течение первых 14 дней ежедневного приема олмесартана медоксомила. Почечный клиренс составляет приблизительно 0.5-0.7 л/ч и не является дозозависимым.

Гидрохлоротиазид в организме не метаболизируется и почти полностью в неизмененном виде выводится почками. После приема внутрь около 60 % принятой дозы гидрохлоротиазида в неизмененном виде выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс гидрохлоротиазида составляет около 250-300 мл/мин.; T_1/2 конечной фазы составляет 10-15 ч.

Фармакокннетнка у различных категории пациентов

У пациентов в возрасте 65-75 лет с артериальной шпертензией площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для олмесартана в стадии насыщения увеличивается по сравнению с группой пациентов моложе 65 лет приблизительно на 35%, у пациентов старше 75 лет - примерно на 44%. Имеющиеся данные позволяют сделать вывод о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида как у здоровых пожилых добровольцев, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией снижен по сравнению с добровольцами более молодого возраста. У пациентов с нарушением функции почек (КК = 30-60 мл/мин.) AUC для олмесартана в стадии насыщения увеличивается приблизительно на 62, 82 и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Для данной категории пациентов возможно увеличение T_1/2 гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести после однократного приема внутрь значения AUC для олмесартана были на 6 и 65% выше, соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема дозы препарата у здоровых добровольцев, у пациентов с легкой и умеренной степенями нарушения функции печени составляла 0.26; 0.34 и 0.41 % соответственно. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику гидрохлоротиазида незначительно.

В отношении пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) данные по фармакокинетике олмесартана медоксомила отсутствуют.

После приема внутрь панобиностат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения C_max (Т_max) в плазме крови составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом AUC увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы.

Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом C_max в случае приема панобиностата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Т_max увеличивается на 1.5-2.5 ч. Связывание с белками плазмы у человека составляет около 90%. In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0.60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа V_d в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 л.

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2.5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3.5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLr/F)панобиностата составлял от 2.4 до 5.5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали.

Опыт применения олмесартана медоксомила у беременных отсутствует. Однако ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии лекарственных средств, действующих на РААС, как и любой лекарственный препарат этого класса, Кардосал плюс противопоказан к применению при беременности. В случае планирования или наступления беременности во время терапии препаратом Кардосал плюс препарат необходимо отменить как можно раньше. Неизвестно, выделяется ли олмесартана медоксомил с грудным молоком, но тиазиды выделяются в грудное молоко и могут подавлять лактацию, поэтому при необходимости применения препарата Кардосал плюс в период лактации грудное вскармливание на период его приема следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата, может встречаться у пациентов со сниженным ОЦК и/или сниженной концентрацией натрия вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей при диетическом питании, а также вследствие диареи или рвоты. Соответствующие факторы следует устранить до начала применения препарата Кардосал плюс.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут явиться причиной нарушения ОЦК или водно-электролитного баланса сыворотки крови (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, сонливость, беспокойство, миалгия или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота и рвота (см. раздел Побочное действие).

Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, у пациентов при проведении форсированного диуреза и у тех пациентов, которые одновременно принимают глюкокортикостероиды или АКТТ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). И, наоборот, по причине антагонизма содержащегося в препарате Кардосал плюс олмесартана медоксомила, проявляемого в отношении рецепторов ангиотензина II (AT₁), может иметь место гиперкалиемия - прежде всего, у пациентов со снижением функции почек и/или хронической сердечной недостаточностью, а также пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с факторами риска рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови. Данных о том, может ли олмесартана медоксомил уменьшать гипонатриемию, вызванную диуретиками или препятствовать ее развитию, нет. При жаркой погоде у пациентов склонных к отекам может иметь место дилюционная гипонатриемия. Снижение концентрации хлоридов в целом выражено незначительно и лечения обычно не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение почками ионов кальция и также приводить к преходящему незначительному повышению концентрации кальция в сыворотке крови при отсутствии в анамнезе нарушений его обмена. Гиперкалыгиемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить.

Доказано, что тиазидные диуретики повышают выведение почками ионов магния, что может приводить к гипомагниемии.

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими средствами, влияющими на РААС, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность сходного действия не может быть исключена при применении антагонистов рецепторов ангиотензина П.

Имеется повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности в том случае, если пациент с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получает терапию лекарственными средствами, влияющими на РААС. При применении препарата Кардосал плюс у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить периодический контроль концентрации ионов калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки или у патентов с последней стадией нарушения функции почек отсутствует.

У пациентов с ограничением функции почек прием тиазидных диуретиков может сопровождаться азотемией. При очевидном прогрессировании почечной недостаточности необходимо пересмотреть терапию и решить вопрос об отмене диуретиков.

Как в случае любого антигипертензивного препарата, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или с цереброваскулярной недостаточностью может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные диуретики могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина или гипогликемического средства для приема внутрь (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). При лечении тиазидными диуретиками латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать.

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут способствовать развитию приступа подагры и вызывать обострение системной красной волчанки. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду могут иметь место с большей вероятностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или бронхиальной астмой (в анамнезе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Кардосал плюс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Кардосал плюс следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, поэтому перед тем, как начать терапию, необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по СТС), в связи с чем до начала применения препарата Фаридак и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

До начала лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100×10⁹/л, а АЧН ≥1.0×10⁹/л. До начала каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять >100×10⁹/л. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по СТС (количество тромбоцитов <50×10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Следует учитывать повышенный риск тромбоцитопении и возможного кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены панобиностата.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить панобиностат и начать соответствующее лечение.

Тошнота, диарея, запор и рвота, которые наблюдались в ход лечения, иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять лекарственные препараты, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

До начала лечения и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов (например, калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, особенно у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов: с синдромом удлинения интервала QT; с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией. Одновременно применять препараты, способные удлинять интервал QTc, не рекомендуется.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и регулярно во время лечения. В случае если у пациента выявлены нарушения биохимических показателей функции печени, можно рассмотреть вопрос о коррекции дозы; при этом следует тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата противопоказано из-за недостаточности клинических данных. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Панобиностат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и других побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

Олмесартана медоксомил

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями солей, содержащих калий, или другими лекарственными средствами, способными повысить концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин) - возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозах более 3 г/сут, а также ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут действовать синергично, уменьшая гломерулярную фильтрацию. При одновременном применении НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может возникнуть риск развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также регулярный прием достаточного количества жидкости. Вместе с тем одновременное лечение может уменьшить антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II, приводя к частичной потере их терапевтической эффективности. При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксиды) возможно умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила. Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлении токсичности во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и с антагонистами рецепторов ангиотензина II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови. В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для приема внутрь и инсулина.

Гидрохлоротиазид

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, пенициллина G натриевая соль, производные салициловой кислоты: при одновременном их приеме с гидрохлоротиазидом может иметь место повышение потерь электролитов, в особенности, развитие гипокалиемии.

Одновременный прием ионообменных препаратов (колестерамин, колестепол) уменьшает всасывание гидрохлоротиазида.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция возможно повышение концентрации кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция следует контролировать его концентрацию в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его дозу.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможно появление аритмий.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» («torsades des pointes») (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто-или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептиками (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими (бепридал, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, нентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения), о которых известно, что могут вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. тубокурарина хлорид) - усиление действия миорелаксантов.

Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Лечение тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. При одновременном применении М-холиноблокаторов (атропин) и тиазидов, из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта биодоступность тиазидных диуретиков может повышаться.

Может потребоваться снижение дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу. Действие симпатомиметиков при одновременном приеме тиазидных диуретиков может ослабляться.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение почками цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.

При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Имеются сообщения о единичных случаях гемолитической анемии при одновременном приеме метилдопы с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение циклоспорина с гидрохлоротиазидом может повышать риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Одновременное применение тетрациклинов с тиазидными диуретиками повышает риск увеличения концентрации мочевины, обусловленного тетрациклинами. Это взаимодействие не касается доксициклина.

Олмесартана медоксомил/ гидрохлоротиазид в комбинации

Одновременное применение препаратов лития с тиазидными диуретиками может увеличить без того уже повышенный риск интоксикации литием, обусловленный ингибиторами АПФ, поэтому совместное применение препарата Кардосал плюс и препаратов лития не рекомендуется. Если такая комбинация все же необходима, то также необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

При одновременном применении препарата Кардосал* плюс с баклофеном и амифостином возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении других антигипертензивных средств гипотензивное действие препарата Кардосал плюс может усилиться. Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики или антидепрессанты при применении с препаратом Кардосал плюс могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в метаболизме панобиностата, поэтому лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-гликопротеина.

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, значения C_max и AUC панобиностата были соответственно в 1.6 и 1.8 раз выше, чем в случае применения панобиностата в качестве монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Pgp (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных.

Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А и могут увеличивать биодоступность панобиностата.

В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимым слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине его не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

Панобиностат увеличивал С_max и AUC декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) в 1.8 и 1.6 раз соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например, атомоксетином, дезипирамином, декстрометорфаном, метопрололом, небивололом, перфеназином, толтеродином и венлафаксином) или с субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (в т.ч. хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

Симптомы: при передозировке олмесартана медоксомила наиболее вероятно выраженное снижение АД, а также тахикардия, брадикардия, тошнота, сонливость; при передозировке гидрохлоротиазида - симптомы дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза.

Лечение: рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля; терапия, направленная на коррекцию дегидратации и нарушений водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД рекомендуется уложить пациента в горизонтальное положение, приподняв ноги, и провести терапию, направленную на восполнение ОЦК. Гемодиализ не эффективен.