Кардура и Цефоперус

• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• для лечения задержки оттока мочи и других симптомов, связанных с ДГПЖ;
• артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей).

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических, кардиоваскулярных и ортопедических операций.

Препарат принимают внутрь, утром или вечером.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел "Особые указания"). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы") (см. раздел "Особые указания"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необходимо корректировать дозу препарата Кардура в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Кардура была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Опыт применения препарата Кардура у детей отсутствует.

Препарат вводят в/м и в/в (струйно или капельно).

Взрослым препарат назначают в суточной дозе 2-4 г, 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций доза может быть увеличена до 12 г/сут: по 2-4 г каждые 8 ч или по 3-6 г каждые 12 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите - в/м в дозе 500 мг однократно.

Для профилактики послеоперационных осложнений - в/в, по 1 г или 2 г за 30-60 мин до начала операции, с повтором каждые 12 ч (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Пациентам с почечно-печеночной недостаточностью назначают не более 2 г/сут. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или содержанием сывороточного креатинина более 3.5 мг/мл - не более 4 г/сут.

При изолированной печеночной недостаточности не требуется снижения дозы, если пациент не получает максимальной дозы, т.к. компенсаторно возрастает почечная экскреция препарата до 90 % и более.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Правила приготовления и введения препарата

Для приготовления растворов для в/м введения могут использоваться следующие растворители: стерильная вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида, 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида, которые добавляют к 1 г цефоперазона в объеме 3 мл. При в/м введении препарат вводится глубоко в ягодичную мышцу. Свежеприготовленные растворы цефоперазона хранят не более 24 ч при температуре от 5° до 25°С.

При струйной в/в инъекции максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей 50 мг/кг массы тела, при этом продолжительность введения должна быть не менее 3-5 мин. Раствор для в/в введения готовят ex tempore. В качестве растворителей могут использоваться 5% раствор декстрозы (глюкозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактата, стерильная вода для инъекций.

Для капельного в/в введения 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10 до 30 мин и более.

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т.ч. в анамнезе);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, т.к. может возникать симптоматическая гипотензия, печеночная недостаточность.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, колите (в т.ч. в анамнезе), беременности, в период лактации.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований у больных с ДГПЖ встречались те же побочные эффекты, что и у больных с артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение цветового восприятия; нечасто - синдром атоничной радужки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - метеоризм, запор, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: нечастые - увеличение массы тела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии; нечасто - гипестезии, тремор.

Со стороны психики: часто - возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто - депрессия.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко - дизурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия, импотенция, приапизм, ретроградная эякуляция.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, ринит; нечасто - кашель, носовое кровотечение; очень редко - обострение имеющегося бронхоспазма.

Со стороны кожных покровов: нечасто - алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.

Прочие: нечасто - боли различной локализации.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения лежа в положение стоя или в положение сидя - к обмороку), сонливость.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Прочие: часто - астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применения препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто - стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко - брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны свертывающей системы: кровотечения (дефицит витамина К), гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), положительная реакция Кумбса.

Местные реакции: при в/в введении - флебит; при в/м введении - болезненность в месте введения.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является блокатором α₁-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (например, до 48 мес).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя.

В отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания ЛПВП к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС.

Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6’ и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, другие штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., Bacteroides spp. /в т.ч. Bacteroides fragilis/, Prevotella spp.).

Всасывание и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; С_max достигается примерно через 2 ч. Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел "Особые указания").

Всасывание

Т_max после в/м введения - 1-2 ч, после в/в - в конце инфузии, C_max после в/м введения препарата в дозе 1 г составляет 65-75 мкг/мл, в дозе 2 г - 97 мкг/мл; после однократного в/в введения в дозах 1 г, 2 г, 3 г и 4 г C_max составляет 153 мкг/мл, 252 мкг/мл, 340 мкг/мл, 506 мкг/мл соответственно. C_max в моче после в/м и в/в введения в дозе 2 г - 1000 мкг/мл и более 2200 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 82-93%. Достигает терапевтических концентраций в перитонеальной, асцитической жидкости и спиномозговой жидкости (при менингите), моче, желчи, стенке желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах и слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. V_d - 0.14-2 л/кг.

Выведение

Т_1/2 - 1.6-2.4 ч, независимо от способа введения, 2.8-4.2 ч - при гемодиализе, 2.2 ч - у новорожденных и детей от 2 мес до 11 лет. Выводится с желчью - 70-80%, почками - 20-30% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей Т_1/2 составляет 3-7 ч, выведение с мочой - 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а Т_1/2 удлиняется только в 2-4 раза.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может кумулировать.

Хотя в экспериментальных исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.

Из-за отсутствия адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин безопасность применения препарата Кардура во время беременности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации препарат Кардура можно применять только в том случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

С осторожностью следует назначать препарат при беременности.

При назначении в периоде лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел "Режим дозирования"). Перед началом назначения любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Кардура пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Кардура следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.

Доксазозин не влияет на концентрацию ПСА в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Т.к. интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кардура, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика"), избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами, в т.ч. доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).

Цефоперус может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек, может появиться необходимость в изменении режима дозирования.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, при муковисцидозе), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль протромбинового времени, при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Совместное применение препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел "Особые указания").

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел "Фармакологическое действие").

Большая (98%) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клинической практике препарат Кардура применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.

НПВП (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.

Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении препарата Кардура по 1 мг/сут в течение 4 дней при одновременном приеме циметидина в дозе 400 мг 2 раза/сут наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня С_max и среднего Т_1/2 доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы).

Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами α-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами – снижение.

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобных реакций.

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики при одновременном применении с Цефоперусом увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики при одновременном применении с Цефоперусом повышают нефротоксичность, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата Цефоперус в крови и замедляют его выведение.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом назначают в виде последовательного дробного в/в введения препаратов, с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороками.

Лечение: необходимо немедленно уложить больного на спину и приподнять ноги, при необходимости провести симптоматическую терапию. Связывание доксазозина с белками плазмы крови высокое, поэтому диализ не эффективен.

Симптомы: возможно развитие эпилептического припадка.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.