Кардура и Липоевая кислота

• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• для лечения задержки оттока мочи и других симптомов, связанных с ДГПЖ;
• артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

Препарат принимают внутрь, утром или вечером.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел "Особые указания"). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы") (см. раздел "Особые указания"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необходимо корректировать дозу препарата Кардура в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Кардура была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Опыт применения препарата Кардура у детей отсутствует.

Применяют внутрь и в/в (струйно медленно или капельно). Рекомендуемая доза - 600 мг/сут. Способ применения, схему терапии и продолжительность курса лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания.

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т.ч. в анамнезе);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, т.к. может возникать симптоматическая гипотензия, печеночная недостаточность.

Повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований у больных с ДГПЖ встречались те же побочные эффекты, что и у больных с артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение цветового восприятия; нечасто - синдром атоничной радужки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - метеоризм, запор, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: нечастые - увеличение массы тела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии; нечасто - гипестезии, тремор.

Со стороны психики: часто - возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто - депрессия.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко - дизурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия, импотенция, приапизм, ретроградная эякуляция.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, ринит; нечасто - кашель, носовое кровотечение; очень редко - обострение имеющегося бронхоспазма.

Со стороны кожных покровов: нечасто - алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.

Прочие: нечасто - боли различной локализации.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения лежа в положение стоя или в положение сидя - к обмороку), сонливость.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Прочие: часто - астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применения препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто - стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко - брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (кожная сыпь, экзема, крапивница, кожный зуд); частота неизвестна - анафилактический шок, аутоиммунный инсулиновый синдром у пациентов с сахарным диабетом, который характеризуется частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия (из-за улучшения усвоения глюкозы), симптомы которой включают головокружение, повышенное потоотделение, головную боль и нарушение зрения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, "приливы", судороги.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; очень редко - боль в животе, диарея.

Со стороны системы кроветворения: после в/в введения очень редко - петехиальные кровоизлияния в слизистые оболочки, кожу; геморрагическая сыпь (пурпура), тромбоцитопатия, гипокоагуляция.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: после в/в введения очень редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении очень редко - тромбофлебит, боль в области сердца, тахикардия.

Со стороны органа зрения: после в/в введения очень редко - диплопия, нечеткость зрения.

Местные реакции: после в/в введения очень редко - чувство жжения в месте введения, частота неизвестна - аллергические реакции в месте введения (раздражение, гиперемия или припухлость).

Прочие: при быстром в/в введении очень редко - самостоятельно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания, слабость.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является блокатором α₁-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (например, до 48 мес).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя.

В отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания ЛПВП к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС.

Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6’ и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства.

Всасывание и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; С_max достигается примерно через 2 ч. Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел "Особые указания").

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 30 мин после приема и составляет 4 мкг/мл.

При в/в введении тиоктовой кислоты в дозе 600 мг C_max в плазме крови через 30 мин составляет около 20 мкг/мл.

Тиоктовая кислота обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования. V_d - около 450 мл/кг.

Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся почками преимущественно в виде метаболитов (80-90%), в небольшом количестве - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 25 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин/кг.

Хотя в экспериментальных исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.

Из-за отсутствия адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин безопасность применения препарата Кардура во время беременности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации препарат Кардура можно применять только в том случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел "Режим дозирования"). Перед началом назначения любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Кардура пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Кардура следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.

Доксазозин не влияет на концентрацию ПСА в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Т.к. интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кардура, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика"), избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами, в т.ч. доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).

При тяжелой диабетической полиневропатии рекомендуют начинать лечение с парентерального введения тиоктовой кислоты в течение 2-4 недель, в дальнейшем применяют пероральные формы тиоктовой кислоты.

В период применения тиоктовой кислоты у пациентов с сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно на начальной стадии терапии. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы инсулина или гипогликемических препаратов для перорального применения во избежание развития гипогликемии. При возникновении симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, нарушение зрения, тошнота) следует немедленно прекратить применение тиоктовой кислоты.

Прием алкоголя снижает эффективность лечения тиоктовой кислотой. В период терапии пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего курса лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами. Употребление алкоголя во время лечения тиоктовой кислотой также является фактором риска развития и прогрессирования невропатии.

Описано несколько случаев развития аутоиммунного инсулинового синдрома у пациентов с сахарным диабетом на фоне лечения тиоктовой кислотой, который характеризовался частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину. Возможность развития аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тиоктовой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел "Особые указания").

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел "Фармакологическое действие").

Большая (98%) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клинической практике препарат Кардура применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.

НПВП (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.

Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении препарата Кардура по 1 мг/сут в течение 4 дней при одновременном приеме циметидина в дозе 400 мг 2 раза/сут наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня С_max и среднего Т_1/2 доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы).

Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами α-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами – снижение.

При одновременном применении тиоктовой кислоты и цисплатина отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота способна образовывать хелатные комплексы с металлами, следует избегать совместного назначения с препаратами железа, магния, кальция. Следует иметь в виду, что молочные продукты содержат кальций. Поэтому также необходимо избегать применения тиоктовой кислоты одновременно с молочными продуктами (из-за содержания в них кальция).

При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться, поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии тиоктовой кислотой. В отдельных случаях допустимо уменьшение дозы гипогликемических препаратов во избежание развития симптомов гипогликемии.

Тиоктовая кислота усиливает противовоспалительное действие ГКС.

Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

С молекулами сахаров тиоктовая кислота образует плохо растворимые комплексные соединения. Тиоктовая кислота несовместима с растворами декстрозы (глюкозы), фруктозы, Рингера, а также с растворами, реагирующими с дисульфидными или SH-группами.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороками.

Лечение: необходимо немедленно уложить больного на спину и приподнять ноги, при необходимости провести симптоматическую терапию. Связывание доксазозина с белками плазмы крови высокое, поэтому диализ не эффективен.