Касодекс и Табекс

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве немедленной монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией;
• местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в качестве монотерапии в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

• лечение никотиновой зависимости (для облегчения отказа от курения).

Физическая и психологическая зависимость от никотина считается определенным типом заболевания, которое приводит к неспособности воздержания от курения, даже при понимании его негативных эффектов.

Касодекс назначают взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или с хирургической кастрацией в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Пациентам с нарушениями функции почек и с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата.

Таблетки принимают внутрь целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Не следует превышать рекомендованные дозы.

Прием препарата желательно начинать после установки пациента на полный отказ от курения.

Препарат следует применять по следующей схеме: с 1 по 3 день - по 1 таблетке 6 раз/сут каждые 2 часа, постепенно сокращая число выкуренных сигарет.

Таблетку следует принимать между эпизодами курения для удлинения интервалов между выкуриванием сигарет, чтобы максимально снизить их потребление. Интервал приема каждые 2 ч должен соблюдаться.

Если не удается добиться снижения суточного потребления сигарет, лечение следует прекратить и через 2-3 месяца можно начать его снова.

При хорошем эффекте лечение продолжают по следующей схеме:

с 4 по 12 день приема - по 1 таблетке 5 раз/сут, каждые 2.5 часа;

с 13 по 16 день - по 1 таблетке 4 раза/сут, каждые 3 часа;

с 17 по 20 день - по 1 таблетке 3 раза/сут, каждые 5 часов;

с 21 по 25 день - по 1-2 таблетке в сутки.

Настоятельно рекомендуется отказаться от курения не позднее 5 дня от начала лечения.

Сочетание медикаментозной терапии с консультациями, в т.ч. с мерами психологической поддержки пациента, достоверно повышает эффективность лечения.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и другим компонентам препарата;

Касодекс не назначают женщинам и детям.

С осторожностью применяют Касодекс у пациентов с нарушениями функции печени, при непереносимости лактозы, дефиците лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

• повышенная чувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ препарата;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• аритмия сердца;
• недавно перенесенный инсульт (в течение 1 месяца перед началом применения препарата);
• атеросклероз;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• пациенты старше 65 лет;
• недостаточность лактазы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (в состав препарата входит лактоза).

С осторожностью следует применять препарат Табекс при других формах ИБС (стабильная стенокардия, бессимптомная (тихая) ишемия миокарда, вазоспастическая стенокардия, синдром "X" (микрососудистая стенокардия)), при сердечной недостаточности, повышенном АД, при заболеваниях сосудов головного мозга, облитерирующих артериальных заболеваниях, гипертиреоидизме, при язвенной болезни желудка, при сахарном диабете, почечной или печеночной недостаточности, при некоторых формах шизофрении, при наличии хромаффинных опухолей надпочечников, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, лицам с длительным стажем курения и лицам старше 40-45 лет. Применение препарата у пациентов с заболеваниями, указанными в разделе "С осторожностью", возможно только после консультации врача.

За исключением особо оговоренных случаев частота побочных эффектов рассчитана по данным исследований монотерапии препаратом Касодекс раннего рака предстательной железы.

Очень часто (≥10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, кожная сыпь, астения.

Часто (≥1%-<10%): депрессия, анорексия, головокружение, сонливость, приливы жара, зуд, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, алопеция или восстановление роста волос, гирсутизм, сухость кожи, гематурия, тошнота, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, боль в груди, отеки, увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, желтуха, анемия, снижение аппетита.

Нечасто (≥ 0.1%-<1%): реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек, крапивница, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)*.

Редко (≥ 0.01%-<0.1%): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с фатальным исходом).*

Повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха редко оценивались как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата. Очень редко на фоне приема бикалутамида развивалась печеночная недостаточность, однако причинно-следственная связь между развитием печеночной недостаточности и лечением Касодексом достоверно не установлена.

* По данным постмаркетингового применения препарата.

Проведенные клинические исследования и постмаркетинговые наблюдения показывают хорошую переносимость препарата. Наблюдаемые побочные реакции выражены слабо или умеренно. Большинство из них наступает в начале лечения, и проходят самостоятельно. Чаще всего они связаны с отказом от табакокурения и проявляются головокружением, головной болью и бессонницей.

В рекомендованных дозах препарат Табекс не вызывает серьезных неблагоприятных эффектов.

Возможны следующие побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, незначительное повышение АД, ощущение сердцебиения.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, повышенная раздражительность.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, тошнота, боли в животе, запоры, диарея, изменения вкуса и аппетита.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: боли в мышцах.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение массы тела, повышенное потоотделение.

Прочие: боли в грудной клетке.

Антиандрогенный нестероидный препарат. Представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Препарат не обладает другими видами эндокринной активности. Касодекс связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема Касодекса может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.

При применении Касодекса в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местно-распространенным (Т3-Т4, любое N, М0 или любое Т, N+, М0) раком предстательной железы, в качестве немедленной гормональной терапии или в качестве адъювантной терапии, значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местно-распространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших Касодекс 150 мг в качестве немедленной терапии или адъювантной терапии, по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы, получавших Касодекс в дозе 150 мг в качестве немедленной монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

Применение Касодекса в дозе 150 мг по сравнению с хирургической кастрацией у пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы не выявило статистически достоверного различия в продолжительности жизни и времени до прогрессирования при статистически достоверном преимуществе сексуальной функции и физического состояния.

Препарат для лечения никотиновой зависимости, н-холиномиметик. Алкалоид цитизин является активным веществом препарата, обладает н-холиномиметическим действием. Его эффекты выражаются в следующем: возбуждает ганглии вегетативной нервной системы, рефлекторно возбуждает дыхание, вызывает выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников, повышает АД.

При близком сходстве с механизмом действия никотина, цитизин обладает гораздо более низкой токсичностью и более широким терапевтическим индексом. Цитизин конкурентно подавляет взаимодействие никотина с соответствующими рецепторами, что ведет к постепенному уменьшению и исчезновению никотиновой (табачной) зависимости.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

При ежедневном приеме Касодекса в дозе 150 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

При ежедневном приеме Касодекса концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что позволяет принимать Касодекс 1 раз/сут.

Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляет 4.9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может обнаружиться у женщин после половой связи низкое и составляет приблизительно 0.3 мкг/кг (значение данного показателя ниже, чем требуется для изменений развития плода у лабораторных животных).

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться кумуляция бикалутамида в организме.

Фармакокинетические исследования у человека не проводились.

Табекс не следует применять женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и кумуляции бикалутамида у больных с выраженными нарушениями функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения Касодексом.

Касодекс следует применять с осторожностью у больных с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.

Тяжелые нарушения функции печени при применении Касодекса развиваются редко (сообщалось о случаях с фатальным исходом).

В случае развития выраженных изменений функции печени прием Касодекса необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровни простат-специфического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения Касодексом.

Учитывая возможность ингибирования Касодексом активности цитохрома Р450 (CYP3А4) следует проявлять осторожность при одновременном назначении Касодекса с препаратами, преимущественно метабилизирующимися с участием CYP3A4.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому у пациентов, принимающих Касодекс и агонисты ГнРГ, необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении Касодекса может наблюдаться сонливость и головокружение, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Препарат следует применять только в том случае, если пациент имеет серьезное намерение отказаться от курения.

Лицам с длительным стажем курения и лицам старше 40-45 лет препарат Табекс следует применять только после консультации с врачом.

При применении препарата не следует превышать рекомендованные дозы.

Лечение препаратом и продолжение курения может привести к усилению побочного действия никотина (никотиновая интоксикация).

Препарат содержит вспомогательное вещество лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, с лактазным дефицитом (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять Табекс .

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Хотя на фоне применения препарата какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами не наблюдалось, вследствие возможного возникновения сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях.

Нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии между Касодексом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер Касодекса является ингибитором CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. В клинических исследованиях с использованием феназона в качестве маркера активности цитохрома Р450 потенциальной способности Касодекса к взаимодействию с другими лекарственными средствами не обнаружено. Однако при использовании Касодекса в течение 28 дней на фоне приема мидазолама АUC мидазолама увеличивалась на 80%.

Противопоказано одновременное применение Касодекса с такими препаратами как терфенадин, астемизол и цизаприд.

Следует соблюдать осторожность при назначении Касодекса одновременно с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций. После начала использования или отмены Касодекса рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

С осторожностью следует применять одновременно Касодекс и препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (например, циметидин, кетоконазол). Применение данных комбинаций может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций.

Касодекс усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (в т.ч. варфарин), т.к. может вытеснять эти препараты из участков их связывания с белками. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении Касодекса пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

После прекращения табакокурения могут усиливаться побочные эффекты теофиллина, ропинирола, клозапина и оланзапина.

При одновременном применении препарата Табекс с ацетилхолином, карбахолом, галантамином, пиридостигмином, ривастигмином, дистигмином возможно усиление холиномиметических побочных эффектов (слюнотечение, слезотечение, бронхиальная секреция с кашлем и риск возникновения приступа астмы, сужение зрачка, колики, тошнота, рвота, частое мочеиспускание, повышенный тонус мышц или внезапные сокращения мышц).

Применение препарата Табекс одновременно ловастатином, симвастатином, флувастатином, правастатином и др. повышает риск появления болей в мышцах.

Одновременное применение препарата Табекс с гипотензивными средствами (пропранолол и др.) может ослабить их эффект.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно-важных функций организма.

Симптомы: тошнота, рвота, расширение зрачков, общая слабость, тахикардия, клонические судороги, паралич дыхания. Симптомы передозировки наступают в случае, когда пациент не соблюдает режим дозирования и принимает препарат в дозах, в несколько раз превышающие терапевтические.

При передозировке необходимо немедленно обратиться к врачу!

Лечение: прием активированного угля, промывание желудка, инфузионное введение водно-солевых растворов, а также 5% или 10 % раствора глюкозы, противосудорожные средства, кардиотоники, дыхательные аналептики и другие симптоматические средства. Следует отслеживать работу органов дыхания, АД и ЧСС.