Каспофунгин и Мексидант

В составе комплексной терапии при:

• остром нарушении мозгового кровообращения;
• черепно-мозговой травме;
• дисциркуляторной энцефалопатии;
• вегето-сосудистой дистонии;
• невротических расстройствах с синдромом тревоги;
• интеллектуально-мнестических нарушениях различного генеза (в т.ч. нарушениях памяти у лиц пожилого возраста);
• купировании абстинентного синдрома при алкоголизме с наличием в клинической картине невротических и вегето-сосудистых расстройств.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и применяемой схемы терапии. Разовая доза составляет 50-70 мг. Вводят в/в путем медленной инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.

При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) требуется коррекция режима дозирования.

Мексидант назначают в составе комплексной терапии в/м или в/в (струйно или капельно). Дозы подбирают индивидуально. Начинают лечение с назначения препарата в дозе 50-100 мг 1-3 раза/сут, постепенно повышая дозу до получения терапевтического эффекта. Продолжительность лечения и выбор индивидуальной дозы зависит от тяжести состояния больного и эффективности лечения. Максимальная суточная доза - 800 мг.

Струйно Мексидант вводят в течение 5-7 минут. Для инфузионного введения препарат разводят в 200 мл физиологического 0.9% раствора натрия хлорида и вводят капельно со скоростью 60 кап./мин.

При лечении острого нарушения мозгового кровообращения Мексидант назначают в первые 7-8 дней в дозе 200-300 мг 1 раз/сут в/в (капельно), а затем в/м - по 100 мг 3 раза/сут.

При травматических поражениях ЦНС Мексидант вводят в/в (капельно) в дозе 400-600 мг/сут в течение 7-8 дней с последующим в/м введением по 300 мг/сут в течение 10-14 дней.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации Мексидант назначают в/в струйно или капельно в дозе 100 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней. Затем препарат вводят в/м по 100 мг 2-3 раза/сут на протяжении последующих 14 дней.

Для профилактики дисциркуляторной энцефалопатии Мексидант вводят в/м в дозе 100 мг 2 раза/сут на протяжении 10-14 дней.

При интеллектуально-мнестических и когнитивных расстройствах препарат назначают в/м в дозе 100-300 мг/сут в течение 14 дней.

При абстинентном синдроме Мексидант вводят в дозе 100-200 мг в/м 2-3 раза или в/в (капельно) 1-2 раза/сут.

При невротических расстройствах и вегето-сосудистой дистонии препарат назначают в/м в дозе 50-400 мг/сут в течение 14 дней.

• острые нарушения функции печени и почек;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату или непереносимость препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при аллергических заболеваниях в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит, тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица, отеки.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, повышенная потливость.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, отека лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Со стороны организма в целом: гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, сухость во рту, диарея.

Со стороны ЦНС: редко - сонливость.

Прочие: возможно - аллергические реакции.

При парентеральном введении (особенно в/в струйном): сухость, "металлический" привкус во рту, ощущения "разливающегося тепла" во всем теле, неприятный запах, першение в горле и дискомфорт в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха (как правило связаны с чрезмерно высокой скоростью введения и носят кратковременный характер): при длительном применении - тошнота, метеоризм; нарушения сна (сонливость или нарушение засыпания).

Противогрибковое средство для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.

In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

Антиоксидантный препарат. Относится к классу 3-оксипиридинов. Оказывает антиоксидантное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, ноотропное, анксиолитическое действие. Тормозит процессы перекисного окисления липидов, повышает активность антиоксидантной системы ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы), восстанавливает нарушенные структуру и функции мембран, оказывает модулирующее действие на кальциевые и калиевые ионные каналы, транспорт нейромедиаторов, улучшает синаптическую передачу.

Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия, ишемия, травма, нарушения мозгового кровообращения), активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке.

Механизм действия обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата со стабилизацией клеточных мембран.

Мексидант улучшает и стабилизирует метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. Обладает модулирующим эффектом в отношении атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки и способствует улучшению перфузионных характеристик мозга.

На фоне приема Мексиданта улучшается память, работоспособность. Мексидант обладает анксиолитическим действием, устраняет тревогу, страх, напряжение, беспокойство. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина и ЛПНП.

После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого ³H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого ³H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.

При однократном и курсовом применении Мексиданта C_max в плазме крови достигается через 0.58 ч. При введении в дозе 400-500 мг C_max в плазме крови - 3.5-4 мкг/мл. Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата - 0.7-1.3 ч. В то же время быстро выводится из плазмы крови и через 4 ч практически не определяется в ней.

Фармакокинетические профили достоверно не отличаются как при однократном, так и при постоянном введении. Выводится с мочой, как в неизмененном виде,так и в виде глюкуронконъюгатов. Идентифицировано 5 метаболитов: в печени образуется 1-й метаболитг - фосфат 3-оксипиридин, который в крови под влиянием ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин, 2-й метаболит образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сутки введения препарата, является фармакологически активным; 3-й метаболит также выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й метаболиты представляют собой глюкуронконьюгаты.

Клинического опыта по применению препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Каспофунгин не следует применять при беременности за исключением случаев жизненной необходимости.

Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов, получающих циклоспорин, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В настоящее время выпускается ряд лекарственных препаратов с аналогичным действующим веществом - этилметилгидроксипиридина сукцинат, что следует учитывать при проведении терапии других заболеваний, при лечении которых могут использоваться лекарственные препараты с данным веществом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения препаратом необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26% (при одновременном применении рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция его режима дозирования).

При одновременном применении с циклоспорином возможно транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с ВГН), а также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина (при необходимости одновременного применения следует взвесить потенциальную пользу терапии и возможный риск).

Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса лекарственных препаратов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг после применения обычной нагрузочной дозы 70 мг.

При сочетанном применении Мексидант усиливает действие противосудорожных средств (карбамазепин), транквилизаторов (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, диазепам), противопаркинсонических средств (леводопа); уменьшает токсические эффекты этилового спирта.

Симптомы: нарушения сна (бессонница, в некоторых случаях - сонливость); при в/в введении - незначительное и кратковременное (до 1.5-2 ч) повышение АД.

Лечение: как правило, не требуется, симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. В тяжелых случаях при бессоннице показано назначение нитразепама в дозе 10 мг, или оксазепама (10 мг) или диазепама (5 мг). При чрезмерном повышенииАД - антигипертензивная терапия под контролем АД.