Катадолон и Прокаинамид-Эском

• лечение острой боли легкой и средней степени тяжести у взрослых.

Препарат принимают внутрь. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительно воды). По возможности препарат следует принимать, находясь в вертикальном положении.

В исключительных случаях капсулу препарата Катадолон можно вскрыть и принять внутрь/ввести через зонд лишь содержимое капсулы. При приеме внутрь содержимого капсулы рекомендуется нейтрализовать его горький вкус приемом пищи, например, банана.

Рекомендуемая доза препарата - 100 мг (1 капс.) 3-4 раза/сут, по возможности, с равными интервалами между приемами. При выраженных болях - по 200 мг (2 капс.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 600 мг (6 капс.).

Дозу подбирают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату. Следует применять минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого промежутка времени. Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) в начале лечения назначают по 100 мг (1 капс.) 2 раза/сут, утром и вечером.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (3 капс.). У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или при гипоальбуминемии максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (3 капс.).

При необходимости назначения препарата в более высоких дозах за пациентами устанавливают тщательное наблюдение.

Индивидуальный. При приеме внутрь начальная доза составляет от 250 мг до 1 г, далее при необходимости и с учетом переносимости - по 250-500 мг каждые 3-6 ч.

При в/м введении - по 50 мг/кг/сут в разделенных дозах каждые 3-6 ч.

При в/в струйном введении разовая доза - 100 мг, при необходимости возможны повторные введения до прекращения аритмии. При в/в инфузии доза составляет 500-600 мг.

Максимальные дозы: взрослым при приеме внутрь - 4 г/сут; в/в струйно при повторных введениях суммарная доза - 1 г.

• пациенты с риском развития печеночной энцефалопатии и холестазом (возможно развитие энцефалопатии или усугубление уже имеющейся энцефалопатии или атаксии);
• myasthenia gravis (в связи с миорелаксирующим действием флупиртина);
• заболевания печени;
• хронический алкоголизм;
• звон в ушах (в т.ч. недавно излеченный);
• одновременное применение флупиртина с другими лекарственными препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью назначают при почечной недостаточности, гипоальбуминемии, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Нежелательные реакции классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к препарату, аллергические реакции (в отдельных случаях сопровождающиеся повышенной температурой тела, кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, депрессия, беспокойство/нервозность, головокружение, тремор, головная боль; нечасто - спутанное сознание.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - потливость.

Прочие: очень часто - усталость/слабость (у 15% пациентов), особенно в начале лечения.

Побочные действия, в основном, зависят от дозы препарата (за исключением аллергических реакций). Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения или после окончания лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (вплоть до развития коллапса), внутрижелудочковые блокады, желудочковая тахикардия, тахиаритмия; при быстром в/в введении - коллапс, внутрижелудочковая блокада, асистолия.

Со стороны ЦНС: галлюцинации, депрессия, миастения, головокружение, головная боль, судороги, психотические реакции с продуктивными симптомами, атаксия.

Со стороны системы кроветворения: при длительном применении - угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия), гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: горечь во рту, при длительном применении - лекарственная красная волчанка (у 30% больных при длительности терапии более 6 мес); возможны микробные инфекции, замедление процессов заживления и кровоточивость десен в связи с риском лейкопении и тромбоцитопении.

Неопиоидный анальгетик центрального действия. Флупиртин является представителем селективных активаторов нейрональных калиевых каналов.

Флупиртин активирует связанные с G-белком нейрональные калиевые каналы внутреннего выпрямления. Выход ионов калия вызывает стабилизацию потенциала покоя и снижение возбудимости мембран нейронов. В результате наступает непрямое ингибирование рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат), поскольку блокада NMDA-рецепторов ионами магния сохраняется до тех пор, пока не наступит деполяризация клеточной мембраны (непрямое антагонистическое действие на NMDA-рецепторы).

При терапевтически значимых концентрациях флупиртин не связывается с α₁-, α₂-адренорецепторами, 5НТ₁(5-гидрокситриптофан)-, 5НТ₂-серотониновыми, допаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами.

Такое центральное действие флупиртина приводит к реализации 3 основных эффектов.

Анальгезирующее действие

В результате селективного открытия потенциал-зависимых нейрональных калиевых каналов с сопутствующим выходом ионов калия потенциал покоя нейрона стабилизируется. Нейрон становится менее возбудимым.

Непрямой антагонизм флупиртина в отношении NMDA-рецепторов защищает нейроны от поступления ионов кальция. Таким образом смягчается сенсибилизирующий эффект повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Следовательно, при возбуждении нейрона происходит ингибирование передачи восходящих ноцицептивных импульсов.

Миорелаксирующее действие

Фармакологические эффекты, описанные для анальгезирующего действия, функционально подкрепляются усилением поглощения ионов кальция митохондриями, которое имеет место при терапевтически значимых концентрациях. Миорелаксирующее действие возникает в результате сопутствующего ингибирования передачи импульсов к моторным нейронам и соответствующих эффектов вставочных нейронов. Таким образом, этот эффект проявляется, в основном, в отношении локальных мышечных спазмов, а не в отношении всей мускулатуры в целом.

Эффект процессов хронификации

Процессы хронификации следует рассматривать как процессы нейрональной проводимости, обусловленные пластичностью функции нейронов.

Посредством индукции внутриклеточных процессов эластичность функций нейронов создает условия для реализации механизмов типа "взвинчивания", при которых происходит усиление ответа на каждый последующий импульс. За запуск таких изменений во многом ответственны NMDA-рецепторы (экспрессия генов). Непрямая блокада этих рецепторов под действием флупиртина приводит к подавлению этих эффектов. Таким образом, создаются неблагоприятные условия для клинически значимой хронизации боли, а в случае присутствовавшей ранее хронической боли - для "стирания" болевой памяти посредством стабилизации мембранного потенциала, что приводит к снижению болевой чувствительности.

Антиаритмическое средство класса IA, обладает мембраностабилизирующей активностью. Тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, снижает скорость деполяризации в фазу 0. Угнетает проводимость, замедляет реполяризацию. Снижает возбудимость миокарда предсердий и желудочков. Увеличивает длительность эффективного рефрактерного периода потенциала действия (в пораженном миокарде - в большей степени). Замедление проводимости, которое наблюдается независимо от величины потенциала покоя, больше выражено в предсердиях и желудочках, меньше - в AV-узле. Непрямой м-холиноблокирующий эффект, по сравнению с хинидином и дизопирамидом, выражен меньше, поэтому парадоксального улучшения AV-проводимости обычно не отмечается. Влияет на фазу 4 деполяризации, снижает автоматизм интактного и пораженного миокарда, угнетает функцию синусного узла и эктопических водителей ритма у некоторых больных. Активный метаболит - N-ацетилпрокаинамид обладает выраженной активностью антиаритмических средств III класса, удлиняет продолжительность потенциала действия. Обладает слабым отрицательным инотропным эффектом (без существенного влияния на минутный объем), ваголитическими и вазодилатирующими свойствами, что обусловливает тахикардию и снижение АД, ОПСС. Электрофизиологические эффекты проявляются в уширении комплекса QRS и удлинении интервалов PQ и QT. Время достижения максимального эффекта при приеме внутрь 60-90 мин, при в/в введении - немедленно, при в/м - 15-60 мин.

Всасывание

После приема внутрь практически полностью (до 90%) и быстро всасывается из ЖКТ.

Концентрация действующего вещества в плазме крови пропорциональна дозе.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (до 75% принятой дозы) с образованием активного метаболита М1 (2-амино-3-ацетамино-6-[4-фтор]-бензиламинопиридин) и М2. Активный метаболит М1 образуется в результате гидролиза уретановой структуры (1 фаза реакции) и последующего ацетилирования (2 фаза реакции). Этот метаболит обеспечивает в среднем 25% анальгезирующей активности флупиртина. Другой метаболит (М2 - биологически неактивный) образуется в результате реакции окисления (1 фаза) пара-фторбензила с последующей конъюгацией (2 фаза) пара-фторбензойной кислоты с глицином.

Исследования по поводу того, какой изофермент преимущественно участвует в окислительном пути деструкции, не проводились. Следует ожидать, что флупиртин будет обладать лишь незначительной способностью к взаимодействию.

Выведение

T_1/2 составляет около 7 ч (10 ч для основного вещества и метаболита М1), что является достаточным для обеспечения анальгезирующего эффекта.

Выводится в основном почками (69%): 27% выводится в неизмененном виде, 28% - в виде метаболита М1 (ацетил-метаболит), 12% - в виде метаболита М2 (пара-фторгиппуровая кислота) и 1/3 введенной дозы выводится в виде метаболитов с невыясненной структурой. Небольшая часть дозы выводится из организма с желчью и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) по сравнению с молодыми пациентами наблюдается увеличение T_1/2 (до 14 ч при однократном приеме и до 18.6 ч при приеме в течение 12 дней) и C_max, соответственно, в плазме крови выше в 2-2.5 раза.

При приеме внутрь и в/м введении всасывание быстрое. Связывание с белками составляет 15-20%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Обычно около 25% введенного прокаинамида превращается в указанный метаболит; однако при быстром ацетилировании или нарушении функции почек превращению подвергается 40% дозы.

T_1/2 прокаинамида составляет 2.5-4.5 ч, а при нарушении функции почек - 11-20 ч; N-ацетилпрокаинамида - около 6 ч. Выводится почками, 50-60% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболита. При нарушениях функции почек или хронической сердечной недостаточности метаболит быстро накапливается в крови до токсических концентраций, при этом концентрация прокаинамида остается в допустимых пределах.

Недостаточно данных о применении флупиртина при беременности. В экспериментальных исследованиях на животных флупиртин показал репродуктивную токсичность, но не тератогенность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Катадолон не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Согласно проведенным исследованиям, флупиртин в незначительном количестве проникает в грудное молоко. В связи с этим Катадолон не следует применять в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда в приеме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения препарата Катадолон в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью назначают пациентам старше 65 лет.

Препарат Катадолон следует применять, в том случае, если лечение другими обезболивающими препаратами (например, НПВС или опиоидные препараты) противопоказано.

При применении у пациентов со сниженной функцией почек следует контролировать концентрацию креатинина в крови.

У пациентов в возрасте старше 65 лет или при тяжелой почечной недостаточности или при гипоальбуминемии требуется коррекция дозы препарата.

Во время лечения препаратом Катадолон следует 1 раз в неделю контролировать состояние функции печени, т.к. при терапии флупиртином возможно повышение активности трансаминаз, развитие гепатита и печеночной недостаточности. Если результаты исследования функции печени отклоняются от нормы или проявляются клинические симптомы, которые указывают на поражение печени, следует прекратить применение препарата Катадолон .

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения препаратом Катадолон необходимо обращать внимание на любые симптомы поражения печени (например, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в желудке, усталость, темная моча, желтуха, зуд). При проявлении таких симптомов следует прекратить прием препарата Катадолон и немедленно обратиться к врачу.

При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении концентрации билирубина в плазме крови.

При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Катадолон следует воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами, в связи с тем, что у пациентов могут развиться сонливость и головокружение, что может повлиять на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. Особенно важно это помнить при одновременном употреблении алкоголя.

Аритмогенное действие прокаинамида было отмечено в 5-9% случаев. В связи с возможным угнетением сократительной способности миокарда и понижением АД следует с большой осторожностью применять при инфаркте миокарда. При выраженном атеросклерозе прокаинамид применять не рекомендуется.

C осторожностью применять при блокаде ножек пучка Гиса, аритмии на фоне интоксикации сердечными гликозидами, миастении, печеночной и/или почечной недостаточности, СКВ (в т.ч. в анамнезе), бронхиальной астме, хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, желудочковой тахикардии при окклюзии коронарной артерии, хирургических вмешательствах (в т.ч. в хирургической стоматологии), при удлинении интервала QT, артериальной гипотензии, атеросклерозе, при миастении, у пациентов пожилого возраста.

Флупиртин усиливает действие седативных средств, миорелаксантов, а также этанола.

В связи с тем, что флупиртин связывается с белками, следует учитывать возможность взаимодействия его с другими одновременно принимаемыми лекарственными средствами, (например, ацетилсалициловой кислотой, бензилпенициллином, дигоксином, глибенкламидом, пропранололом, клонидином, варфарином и диазепамом), которые могут вытесняться флупиртином из связи с белками, что может приводить к усилению их активности. Особенно этот эффект может быть выражен при одновременном приеме варфарина или диазепама с флупиртином.

При одновременном назначении флупиртина и производных кумарина рекомендуется регулярно контролировать протромбиновый индекс, чтобы своевременно скорректировать дозу кумарина. Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами или антиагрегантами (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) нет.

При одновременном применении флупиртина с препаратами, которые также метаболизируются в печени, требуется регулярный контроль активности печеночных ферментов. Следует избегать комбинированного применения флупиртина и лекарственных средств, содержащих парацетамол и карбамазепин.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами возможно аддитивное кардиодепрессивное действие; с антигипертензивными средствами - усиливается антигипертензивное действие; с антихолинэстеразными средствами - уменьшается эффективность антихолинэстеразных средств.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами, антигистаминными препаратами усиливается их холинолитическое действие.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу; при одновременном применении средств, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, возможно усиление лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с амиодароном увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его продолжительность и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида, возможно усиление побочных эффектов.

При одновременном применении с каптоприлом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с офлоксацином возможно повышение концентрации прокаинамида в плазме крови; с прениламином - усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с соталолом, хинидином возможно аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с триметопримом повышается концентрация в плазме крови прокаина и его активного метаболита N-ацетилпрокаинамида, возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается продолжительность интервала QT вследствие аддитивного действия, возникает риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек, что обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

Имеются сообщения о единичных случаях передозировки с суицидальными намерениями.

Симптомы: при приеме флупиртина в дозе 5 г отмечались тошнота, тахикардия, состояние прострации, плаксивость, спутанность сознания, оглушенность, сухость слизистой оболочки полости рта.

Лечение: после рвоты или применения форсированного диуреза, приема активированного угля и введения электролитов самочувствие восстанавливалось в течение 6-12 ч. Об опасных для жизни состояниях не сообщалось. В случае передозировки или при появлении признаков интоксикации следует помнить о возможности возникновения нарушений со стороны ЦНС, а также проявлений гепатотоксичности по типу усиления метаболических нарушений в печени. Следует провести симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.